胃癌基因組個(gè)體差異很大，根據基因組進(jìn)行分子分型已邁出一大步，但要實(shí)現真正意義上的個(gè)體化治療，還有很長(cháng)的路。最近，有人提出從藥物的作用機制上考慮，臨床方案的設計實(shí)行正交治療（orthogonaltherapy）。所謂正交治療是指靶向完全不相干的兩條或幾條通路，這種設計對耐藥的產(chǎn)生可能有一定的限制作用。當然，更重要的是希望在治療前，找到對患者有效的某個(gè)藥物，或找到對患者均有效的某幾個(gè)藥物進(jìn)行藥物聯(lián)合。現在，高通量的基因芯片和新一代的測序技術(shù)為探索胃癌分子分型提供了條件，有助于尋找有療效預測作用的生物標志，開(kāi)展臨床胃癌個(gè)體化治療的研究。

　　耐藥機制

　　六大方面因素綜合導致耐藥產(chǎn)生

　　藥物的轉運和代謝

　　首先是藥物的外排作用。已知的膜轉運蛋白，例如多藥耐藥蛋白（MDR1）、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等，與多數化療藥物如紫杉類(lèi)、抗代謝類(lèi)、和拓撲異構酶抑制劑等藥物的外排清除有關(guān)。同時(shí)，ABC轉運體在藥物的轉運和耐藥中可能起很大的作用。

　　其次是藥物的激活和失活。這個(gè)過(guò)程可能因藥物的類(lèi)型而異，如鉑類(lèi)藥物的失活與含硫基的谷胱甘肽有關(guān)；細胞內相應酶缺乏時(shí)，5-FU和甲氨蝶呤不能代謝成活性成分；口服的卡培他濱只有通過(guò)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）代謝成5-FU才能起作用，但是，編碼此酶的基因如果發(fā)生甲基化，就會(huì )導致卡培他濱耐藥。

　　下游的耐藥機制

　　如果腫瘤細胞內積聚足量的藥物，對藥靶發(fā)揮作用后，治療效果就取決于細胞對藥物的反應。但是，無(wú)論是對化療還是靶向藥物，腫瘤細胞都存在一種逃避損傷的機制，就是適應性反應（adaptiveresponse），促使腫瘤最終得以生存。另外，作為變化過(guò)程的一部分，調控細胞凋亡的通道會(huì )失活。自吞噬作用是細胞為維持生物合成和生存，通過(guò)溶酶體降解通道，降解細胞內的細胞器和蛋白質(zhì)的過(guò)程。其一方面作為腫瘤的抑制通道，抑制腫瘤的發(fā)生，另一方面是在抗腫瘤藥物的作用下，作為耐藥機制，促進(jìn)細胞生存的過(guò)程。

　　藥靶的改變

　　耐藥與藥靶基因的突變、表達水平的變化有關(guān)。如TS酶抑制劑5-FU，在抑制TS后，因為負反饋的調節，使TS酶表達升高。腫瘤是高度依賴(lài)于癌基因的激酶突變，對靶向藥物的耐藥常是因為其靶點(diǎn)-看門(mén)基因的繼發(fā)突變引起。

　　腫瘤干細胞

　　近年來(lái)的研究表明，腫瘤干細胞是造成腫瘤耐藥的重要因素，其機制主要是通過(guò)高表達ABC轉運蛋白，將藥物泵出細胞外；高表達抗凋亡的基因；異常的DNA復制和損傷修復能力；細胞多個(gè)信號通路異常激活，細胞的自我更新能力強；端粒酶活性增高；干細胞一般處于靜止期，使作用于增殖周期的藥物耐藥等。

　　現有的抗腫瘤藥物主要針對的是組織中的腫瘤細胞，而不是腫瘤干細胞，腫瘤干細胞分化成新的腫瘤細胞，導致腫瘤的復發(fā)，這些復發(fā)轉移的腫瘤細胞惡性度更高、生長(cháng)更快，對放化療更耐藥。

　　腫瘤微環(huán)境

　　實(shí)體腫瘤的微環(huán)境是由胞外基質(zhì)（ECM）、癌癥相關(guān)的成纖維細胞、免疫和炎性細胞、以及血管組成。微環(huán)境為腫瘤細胞免受化療藥物的打擊提供了避難所，同時(shí)也為腫瘤逃避凋亡，產(chǎn)生繼發(fā)耐藥提供了條件。整合素是細胞表面的黏附分子，起到連接細胞和ECM的作用。整合素表達升高能增加腫瘤細胞的存活和耐藥。研究發(fā)現，整合素介導的ECM黏附能改變細胞對化療藥物的反應。如β1整合素的表達水平是曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃癌的療效預測因素。由細胞因子和生長(cháng)因子激活癌基因信號的自分泌、旁分泌和內分泌，對化療和靶向藥的耐藥也具有重要的作用。已知白介素-6和金屬蛋白酶-1的抑制劑能影響阿霉素的治療效果。而肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）和神經(jīng)調節蛋白1能通過(guò)對P3K-AKT和（或）MEK-ERK的再激活導致耐藥。

　　DNA的損傷修復

　　許多化療藥物能直接或間接誘導DNA的損傷，細胞對DNA損傷的反應是修復或死亡。錯配修復（MMR）系統是維持基因組完整性的關(guān)鍵。其中MLH1和MSH2突變會(huì )導致微衛星的不穩定性（MSI），而MMR的缺失與多種化療藥物的耐藥有關(guān)。如MLH1的高甲基化導致順鉑的耐藥。化療導致的DNA損傷修復需要高效的核酸剪切修復。基因組的不穩定性是腫瘤異質(zhì)性和對化療、分子靶向藥物耐藥的主要原因。染色體不穩定性（CIN）包括組成數目和結構的不穩定性，是最常見(jiàn)的基因組不穩定性。CIN基因與紫杉類(lèi)藥物的原發(fā)和繼發(fā)耐藥相關(guān)。

　　分子分型

　　隨研究進(jìn)展分型不斷變革

　　胃癌是異質(zhì)性非常大的腫瘤，根據其基因組分型也就相當復雜，加上受微環(huán)境的影響，使得胃癌的耐藥機制相當復雜。但是，無(wú)論是化療藥物還是靶向藥物，單基因指導下的胃癌治療還是取得了很大的進(jìn)步。例如，在化療的基礎上，靶向HER2的曲妥珠單抗使HER2強陽(yáng)性患者的生存期延長(cháng)了4.2個(gè)月。如何根據基因型將胃癌進(jìn)行分類(lèi)，選出對某個(gè)藥物或治療方案有效的患者？