感染性疾病是急診科常見(jiàn)的疾病之一，由感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS）是膿毒癥最根本的病理生理學(xué)改變。膿毒癥早期的病理生理改變是功能性的、可逆的。因此，如何運用更有效的手段對感染性疾病患者進(jìn)行早期診斷、鑒別診斷、預后評估和治療監測從而提高治療效果、降低疾病死亡率是目前急診醫師共同關(guān)注的重點(diǎn)。

　　近日，由中國醫師協(xié)會(huì )急診醫師分會(huì )主辦、羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司協(xié)辦的"感染診斷新技術(shù)臨床應用中國行2014"啟動(dòng)會(huì )暨專(zhuān)家研討會(huì )在北京召開(kāi)，由中國醫師協(xié)會(huì )急診醫師分會(huì )會(huì )長(cháng)、北京協(xié)和醫院急診科主任于學(xué)忠教授擔任大會(huì )主席。

　　與會(huì )國內權威急診專(zhuān)家針對使用體外診斷標志物輔助細菌感染的診斷、鑒別診斷、病情評估、預后監測，合理應用抗生素等話(huà)題進(jìn)行了深入交流，重點(diǎn)探討了感染標志物降鈣素原（PCT）與白介素6（IL-6）的臨床應用價(jià)值。"感染診斷新技術(shù)臨床應用中國行2014"將覆蓋全國10個(gè)省市，旨在通過(guò)與全國各地區急診醫師的學(xué)術(shù)研討和互動(dòng)交流，推進(jìn)感染診斷技術(shù)在急診感染領(lǐng)域的應用和發(fā)展，造福更多患者。

　　動(dòng)態(tài)監測PCT，優(yōu)化感染性疾病管理

　　作為血清降鈣素（CT）的前肽物質(zhì)，PCT在炎癥刺激特別是細菌感染或膿毒血癥狀態(tài)下，機體各個(gè)組織、多種細胞類(lèi)型均可產(chǎn)生PCT并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統。PCT在感染開(kāi)始后的最初3小時(shí)即可測得，6-12小時(shí)后可達到最高峰值，與傳統的生物標志物相比，PCT的半衰期接近24小時(shí)，且幾乎不受腎功能狀態(tài)、激素治療的影響。獨特的生物學(xué)特點(diǎn)，使PCT對機體感染的反映具有快速準確的特征。研究證明，在診斷感染性疾病時(shí)，PCT的敏感度和特異度均優(yōu)于其他標志物。動(dòng)態(tài)監測PCT水平有助于疾病早期診斷、指導抗生素治療、評估病情進(jìn)展程度、判斷預后結果，其臨床意義已經(jīng)得到了廣泛的認可。

　　《美國重癥成人患者新發(fā)發(fā)熱指南》（2008版）認為：血清PCT水平與內毒素活性檢測可以用作鑒別感染是否發(fā)熱或膿毒癥表現的原因一種輔助診斷工具（2級推薦）；《歐洲成人下呼吸道感染歐洲指南》（2011版）推薦PCT檢測可以用于指導停用抗生素，指導縮短治療療程、顯著(zhù)改善社區獲得性肺炎（CAP）病情嚴重程度評估風(fēng)險、有助于檢測出需要抗生素治療的慢性阻塞型肺疾病的加重患者。

　　2012年9月發(fā)表的《降鈣素原PCT急診臨床應用的專(zhuān)家共識》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為"共識"）指出：膿毒癥患者的PCT水平明顯高于非膿毒癥患者。細菌性膿毒癥患者的PCT水平顯著(zhù)高于非細菌性膿毒癥。且PCT升高對細菌感染導致的膿毒癥特異性很高，因此可作為診斷膿毒癥和鑒別嚴重細菌感染的生物標志物。如《共識》建議，PCT質(zhì)量濃度低于0.05ng/ml為正常值；當PCT質(zhì)量濃度介于0.05－0.5ng/ml之間，患者無(wú)或輕度全身炎癥反應，可能為局部炎癥或局部感染，建議查找感染或者其他導致PCT增高的病因；PCT質(zhì)量濃度在0.5－2ng/ml區間浮動(dòng)，表示中度全身炎癥反應，可能存在感染，也可能是嚴重創(chuàng )傷、大型手術(shù)、心源性休克等情況，建議查找可能的感染因素，如果發(fā)現感染、建議6-24小時(shí)內復查PCT；當PCT質(zhì)量濃度升至2－10ng/ml，很可能為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙風(fēng)險，建議每日復查PCT。如果PCT持續水平（>4天）：重新考慮膿毒癥治療方案；而當PCT質(zhì)量濃度超過(guò)10ng/ml時(shí)，幾乎均為嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險，建議每日監測PCT以評價(jià)治療效果。

　　在一項納入巴西圣保羅大學(xué)附屬醫院592位ICU中長(cháng)期（>6天）住院重癥患者的研究中，所有患者由主治醫師采用美國胸科醫師學(xué)會(huì )和危重病醫學(xué)會(huì )（ACCP-SCCM）分類(lèi)標準進(jìn)行評估，每日檢測患者的C反應蛋白（CRP）、PCT、IL-6水平。患者出院后進(jìn)行獨立的整體臨床評估及ACCP-SCCM分類(lèi)作為對照參考標準。研究結果表明，PCT鑒別診斷嚴重膿毒癥/膿毒性休克的能力優(yōu)于CRP（ROC曲線(xiàn)下面積為0.952），當其數值在0.5-1ng/ml之間時(shí)，提示應每日密切監測臨床生命體征及PCT水平。

　　由于PCT水平能夠準確反應治療效果，因此動(dòng)態(tài)監測PCT水平的變化趨勢可以指導抗生素的合理應用，減少臨床非必需抗生素的使用和ICU的再感染率，降低耐藥率和不良反應發(fā)生率，減少膿毒癥患者的住院時(shí)間。2013年發(fā)表于BMCInfectiousDiseases的一篇回顧性研究分析結合了2005-2009年期間按PCT指導流程治療膿毒癥及器官功能衰竭的141名ICU成人患者的數據，設定如出現以下情況則停止抗生素治療：1）感染的臨床癥狀體征改善，PCT水平降至≤1ng/ml；或2）PCT水平>1ng/ml，但在3天內下降原水平的25-30%。研究結果證實(shí)，與2005年基線(xiàn)數據相比，抗生素治療時(shí)間以每年1.0天的速度從14.3±1.2天下降至2009年的9.0±1.7天(p=0.02），而ICU再感染率以每年35.1%的速度從0.31±0.07下降至0.08±0.06（p=0.014），28天死亡率平均每年減少22.4%（p=0.133），ICU住院天數減少2.7天/年(p<0.001）。因此，在真實(shí)臨床環(huán)境中，應用PCT指導抗生素治療可減少I(mǎi)CU膿毒癥患者的抗生素治療時(shí)間，且不影響臨床預后。

　　此外，動(dòng)態(tài)監測PCT水平對于ICU膿毒癥患者死亡率與存活率有很好的預測作用。在最初72小時(shí)重癥監護期間，應密切關(guān)注患者PCT水平的變化，進(jìn)行反復的風(fēng)險評估。據統計，72小時(shí)內PCT下降至少80%時(shí)，死亡率陰性預測值約為90%。當PCT水平不下降或升高時(shí)，死亡陽(yáng)性預測值約達50%。

　　PCT聯(lián)合IL6--優(yōu)秀的膿毒癥預測指標

　　作為白細胞介素的一種細胞因子，白介素6（IL-6）主要由巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞產(chǎn)生，具有調節免疫應答、急性期反應及造血功能，并在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。一項內毒素刺激的人體試驗顯示，IL-6的血清濃度水平增高早于PCT和CRP，證明IL-6作為生物標志物可能具有早期診斷的價(jià)值。盡管IL-6半衰期只有1小時(shí)，但是能夠在感染早期快速升高實(shí)現早期預測，同時(shí)其升高水平與疾病嚴重程度、死亡率相關(guān)，可作為有效的預后指標。在重癥醫學(xué)/急診、早發(fā)型新生兒膿毒癥、創(chuàng )傷危險分層/預后、術(shù)后風(fēng)險等領(lǐng)域的應用，尤為突出。

　　一項以539例急診成人患者為對象的單中心前瞻性隨訪(fǎng)研究，在入院時(shí)采集患者血樣本，將患者分為5組--無(wú)SIRS或細菌感染（59例）、細菌感染但無(wú)SIRS（68例）、SIRS但無(wú)細菌感染（54例）、膿毒癥（309例）和嚴重膿毒癥（49例），用羅氏診斷試劑盒ECLIA測定IL-6水平變化，旨在研究CPR、PCT和IL-6在急診科鑒別嚴重膿毒癥的診斷價(jià)值。研究發(fā)現，急診入院時(shí)，IL-6與PCT的中值，嚴重膿毒癥組顯著(zhù)高于其他組，可作為嚴重膿毒癥的早期預測指標。

　　作為膿毒癥預后的生物標志物，入院時(shí)IL-6>1,000ng/ml，預示患者死亡高風(fēng)險。老年膿毒癥患者，出院時(shí)IL-6較高者，全因死亡率較高。對膿毒癥患者的0、12、24、48、72、96小時(shí)連續監測發(fā)現，膿毒癥生存者的IL-6水平快速降低，24小時(shí)可以降低86%，而膿毒癥死亡患者IL-6水平則會(huì )延遲降低。

　　膿毒癥是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一，每1,000名新生兒中就可能有1-10人發(fā)病。按照發(fā)病時(shí)間，新生兒膿毒癥可分為早發(fā)型（出生后72小時(shí)內）和遲發(fā)型（出生后72小時(shí)后），而早發(fā)型新生兒膿毒癥的臨床癥狀和體征比較模糊，出現呼吸窘迫和過(guò)敏性的現象不典型，不易與其他非感染性疾病鑒別診斷，其臨床結局與早期治療直接相關(guān)。因此實(shí)現早期診斷，選用合適的抗生素治療十分重要。IL-6是早發(fā)型新生兒膿毒癥最有力的預后指標。抗生素治療24小時(shí)時(shí)，IL-6水平在生存患者中降低，在死亡患者中持續升高。一項對123例疑似早發(fā)型膿毒癥的新生兒進(jìn)行的研究發(fā)現，PCT和IL-6聯(lián)合檢測具有高敏感性（71%）和高特異性（88%）（PCT界值為25ng/mL，IL-6界值為250pg/mL），能夠預測早發(fā)型新生兒膿毒癥。

　　創(chuàng )傷患者和術(shù)后患者亦有發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險，應用生物標志物檢測有助于其診斷和預后。研究表明，創(chuàng )傷后第1天，最后發(fā)展為膿毒癥的患者IL-6水平最高，創(chuàng )傷后1－5天，最后發(fā)展為膿毒癥的患者PCT水平均高于感染的非膿毒癥患者，因此PCT和IL-6聯(lián)合應用能快速準確鑒別膿毒癥患者。在創(chuàng )傷患者到達醫院后4小時(shí)內，IL-6水平與創(chuàng )傷程度呈正相關(guān)。在入院后各個(gè)時(shí)間節點(diǎn)，死亡患者的IL-6水平顯著(zhù)高于生存者。因此，IL-6可以幫助創(chuàng )傷患者進(jìn)行危險分層和預后評估。而在術(shù)后膿毒癥生存患者中，PCT和IL-6濃度水平顯著(zhù)低于膿毒癥死亡患者。PCT和IL-6可以作為創(chuàng )傷及術(shù)后患者膿毒癥和死亡風(fēng)險的早期預測指標。

　　值得注意的是，IL-6并不是感染的特異性指標，細菌感染、病毒感染、自身免疫、外傷等均會(huì )引起IL-6升高。在實(shí)際操作中，即使是在血標本采集后，內毒素和一些細胞因子可能誘導IL-6產(chǎn)生，標本最好采集在無(wú)內毒素的試管內，迅速分離血清、冷藏。IL-6僅是一個(gè)生物學(xué)指標，臨床上只能幫助確診，并不能作為排除膿毒癥或高風(fēng)險患者的診斷標準，所有的臨床診斷及治療策略的制訂仍都必須結合患者的臨床癥狀和其他檢查結果進(jìn)行綜合判斷。PCT聯(lián)合IL-6檢測可以避免單一指標對感染類(lèi)別判斷的誤差，及時(shí)幫助臨床醫師盡快確定患者的治療方案，進(jìn)而提高患者治療成功率，具有重要的臨床應用價(jià)值。