2017年歐洲肺癌大會(huì )（ELCC）于瑞士當地時(shí)間5月5日在日內瓦召開(kāi)。來(lái)自歐洲及全球2000余名肺癌及胸部腫瘤領(lǐng)域的學(xué)者共聚一堂，交流學(xué)術(shù)進(jìn)展、分享臨床心得，為戰勝肺癌貢獻力量。大會(huì )由歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）和國際肺癌研究協(xié)會(huì )（IASLC）主辦，歐洲放射治療腫瘤學(xué)會(huì )（ESTRO）及歐洲胸部腫瘤合作平臺（ETOP）提供協(xié)助。在匯集多領(lǐng)域專(zhuān)家學(xué)者的基礎上，大會(huì )制定了多學(xué)科合作計劃，希望能在共同努力下，推進(jìn)科學(xué)進(jìn)步、加強繼續教育、改善全球肺癌臨床實(shí)踐。

　　本次大會(huì )中，多項來(lái)自中國的研究入選大會(huì )的口頭報告、壁報交流、壁報展示等各環(huán)節。《中國醫學(xué)論壇報》邀請了廣州醫科大學(xué)附屬第一醫院何建行教授團隊的梁文華醫生，作為兩項口頭報告的發(fā)言人，介紹其入選研究。

　　早期肺癌EGFR突變預后好還是差？

　　研究簡(jiǎn)介

　　此項研究中，納入對于表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變與早期肺癌術(shù)后無(wú)病生存期（DFS）相關(guān)性進(jìn)行分析的研究，納入的病例不能接受過(guò)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，而EGFR突變檢測必須基于組織標本。

　　通過(guò)搜索電子數據庫及學(xué)術(shù)會(huì )議摘要，篩選后共獲得14篇研究符合納入標準，共包含2652例病例，其中1033（39.0%）例具有EGFR突變，47.7%為19號外顯子缺失（19del），44.1%為21外顯子L858R突變，絕大部分研究使用了PCR為主的檢測方法。

　　結果顯示，EGFR突變人群的DFS和野生型人群無(wú)明顯差異[風(fēng)險比（HR）為0.87]；在Ⅰ期亞組中，也觀(guān)察到類(lèi)似結果（HR為0.82）。探索性分析顯示，19del患者的DFS有可能差于L858R患者，但差異不具有統計學(xué)意義（HR為1.38）。

　　目前的結果表明，對于手術(shù)后的早期肺癌，沒(méi)有證據顯示EGFR突變對預后有明顯影響，暫不支持將EGFR突變列為術(shù)后處理策略參考依據（如輔助治療），但不排除這是由于19del和L858R兩者的預后差異發(fā)生了中和效應。通過(guò)間接推理，我們認為，19del可能是一個(gè)預后差的因素，或者需要更密切的治療。

　　因此，將來(lái)的同類(lèi)研究不應再將EGFR敏感突變作為一個(gè)整體，而應該針對兩種不同的EGFR突變分別分析。

　　現場(chǎng)點(diǎn)評

　　德國埃森大學(xué)醫院（EssenUniversityHospital）艾伯哈特（Eberhardt）教授在現場(chǎng)點(diǎn)評中表示，研究所關(guān)注的是一個(gè)有趣而從未被回答的問(wèn)題——EGFR突變，作為驅動(dòng)基因突變，是否對預后產(chǎn)生影響（尤其在早期肺癌中）？

　　可惜的是，盡管這個(gè)薈萃分析已經(jīng)納入了非常大的樣本量，但依據目前的結果，由于既往研究的局限性，仍未能很完善地回答這個(gè)問(wèn)題。未來(lái)需要更多的證據，包括更大的樣本量，以及研究者最后提出的，分開(kāi)研究?jì)煞N主要突變，以獲得更細致的結論。

　　聽(tīng)研究者講研究相關(guān)的故事

　　研究預后的目的在于改變干預措施。對于經(jīng)過(guò)手術(shù)切除的早期肺癌，最重要的問(wèn)題在于是否需要給予輔助治療來(lái)降低復發(fā)風(fēng)險。由于受限于目前檢測手段的靈敏度尚不能有效地對微轉移灶進(jìn)行探測，臨床上只能通過(guò)尋找一些提示更惡性的生物學(xué)行為的特征，以預測患者的復發(fā)風(fēng)險，進(jìn)而篩選出需要進(jìn)行輔助治療的人群。

　　既往預后因素常集中在臨床特征和基因表達方面。近年來(lái)肺癌驅動(dòng)基因的發(fā)現，不僅改變了臨床藥物治療模式，更因為這些驅動(dòng)基因突變表現出來(lái)的不同的生物學(xué)行為，促使我們重新審視既往的一些臨床結論。

　　EGFR突變是一個(gè)關(guān)鍵突變，亞洲肺腺癌患者中，逾一半具有這種突變。此項研究綜合了既往的研究進(jìn)行分析，但很可惜，我們未能證明EGFR突變作為一個(gè)整體對預后產(chǎn)生明顯的影響，因此暫不支持根據EGFR突變狀態(tài)改變臨床策略。

　　但以往的研究往往將兩種不同的主要突變合并分析。根據近年來(lái)的研究以及我們的臨床觀(guān)察，19外顯子缺失突變明顯和更多的全身轉移相關(guān)，而我們的探索性分析也支持了這個(gè)觀(guān)點(diǎn)。因此我們謹慎地推理認為，對比EGFR突變野生型，21外顯子突變預后較好，而19外顯子缺失預后較差，不排除將19外顯子缺失作為Ⅰ期肺癌接受術(shù)后輔助治療的必要因素，但這些結論仍然需要未來(lái)的數據去證實(shí)。

　　此外，肺癌的驅動(dòng)基因突變非常多，生物學(xué)行為各不相同，因此將EGFR野生型作為對照組不完全公平（比如野生型包含Kras突變，預后明顯較其他差）。鑒于二代測序技術(shù)的發(fā)展有助于我們明確患者所具有的驅動(dòng)基因變異，將來(lái)的研究可能應該直接比較不同驅動(dòng)基因突變的預后，從而制定相對應的治療策略。

　　肺癌淋巴結檢取個(gè)數標準是否同樣適用于淋巴結陽(yáng)性患者？

　　研究簡(jiǎn)介

　　我們團隊此前發(fā)表了一項研究，基于美國監測、流行病學(xué)和結果（SEER）數據庫及一個(gè)中國多中心數據庫進(jìn)行分期遷移及生存的趨勢分析，獲得肺癌術(shù)后淋巴結檢取個(gè)數的拐點(diǎn)，認為16個(gè)檢出淋巴結是病理N0患者的“保險線(xiàn)”，高于這個(gè)數目可以認為檢取是充分，而低于則有檢取不充分的風(fēng)險。

　　此項研究則納入了SEER數據庫中1990-2010年12407例Ⅰ~ⅢA期術(shù)后非小細胞肺癌，中位隨訪(fǎng)7.6年。

　　結果顯示，在校正了其他混雜因素尤其陽(yáng)性淋巴結數目后，在淋巴結陽(yáng)性的患者中，清掃了16個(gè)淋巴結以下的人群，同樣顯示了顯著(zhù)更差的總生存（HR為1.34）和癌癥特異性生存（HR1.36）。進(jìn)一步分析發(fā)現，這個(gè)分類(lèi)的預后影響甚至超過(guò)了N分期本身，清掃16個(gè)淋巴結以下的N1患者預后差于清掃了16個(gè)淋巴結以上的N2患者。

　　因此，研究者通過(guò)數據證實(shí)，此前獲得的淋巴結檢取個(gè)數標準不僅適用于淋巴結病理陰性的人群，同樣也可以在淋巴結陽(yáng)性患者中應用。

　　現場(chǎng)點(diǎn)評

　　德國EssenUniversityHospital的Eberhardt教授在現場(chǎng)點(diǎn)評中指出，這個(gè)研究運用了大數據庫進(jìn)行分析，結論可靠充分，他同意將這個(gè)標準納入成為手術(shù)清掃淋巴結質(zhì)量的標準之一。但同時(shí)，考慮到這是一個(gè)回顧性研究，他希望這個(gè)研究能夠進(jìn)一步考慮醫療中心之間不同手術(shù)量差異所帶來(lái)的影響。

　　此外，該環(huán)節的主席之一比利時(shí)的范希爾（VanSchil）教授提問(wèn)，“既往IASLC等對評價(jià)淋巴結清掃充分程度提出過(guò)站數的要求，認為必須檢取起碼3組肺內和肺外淋巴結，此項研究提出個(gè)數標準的價(jià)值所在？”

　　我們對此問(wèn)題的解釋為，站數和個(gè)數是兩套獨立的系統，站數保證的是檢查的覆蓋范圍，而個(gè)數則一定程度體現檢查的“深度”，是互相補充的。另外，受限于大數據庫無(wú)法記錄太多細節信息，研究者們難以進(jìn)行更多細致的分析。

　　聽(tīng)研究者講研究相關(guān)的故事

　　這個(gè)研究意在解答很多臨床醫生提出的問(wèn)題，此前研究得出的結論是用于淋巴結陰性患者的，那么對于淋巴結已經(jīng)證實(shí)陽(yáng)性的患者，我們能否同樣使用這個(gè)標準初步判斷淋巴結檢取的充分程度？

　　答案是肯定的，即使校正了人們關(guān)心的混雜因素之后，16個(gè)淋巴結，作為完整清掃的一個(gè)粗略的標志，仍然能夠將生存差異劃分開(kāi)。

　　針對Eberhardt教授提出的問(wèn)題，我們的理解是Eberhardt教授考慮淋巴結清掃個(gè)數帶來(lái)的生存差異，可能是來(lái)自于手術(shù)醫生本身的操作技巧。我們在回顧性研究中是可以通過(guò)某醫院的手術(shù)體量作一個(gè)間接的評估進(jìn)行校正的，后面會(huì )嘗試加入。

　　在此前文章中，我們納入的中國多中心數據庫，參與的均是中國手術(shù)量比較大的胸外科中心，但結論仍然和手術(shù)習慣明顯不一樣的美國SEER數據庫一致，因此一定程度上為結論的可靠性提供了支持。

　　VanSchil教授提出的問(wèn)題，也是很多同行的疑問(wèn)。我們認為，站數與個(gè)數是相互補充的，比如說(shuō)，如果某個(gè)病例，根據站數的要求進(jìn)行檢查，但每組只采樣一個(gè)淋巴結，則很有可能錯過(guò)了某些組實(shí)際有轉移的淋巴結。而“16個(gè)”不是一個(gè)實(shí)際操作的概念，更多的是一個(gè)基于大數據的統計學(xué)概念，代表的是概率大小的問(wèn)題。盡管具有臨床價(jià)值，但這些標準只是一個(gè)粗略的結論，目前大數據做得越來(lái)越詳盡，我們有望進(jìn)行更細致的分析。