2017年5月4日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）在線(xiàn)發(fā)表了一項英國研究——tAnGo研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間10年的結果。這項國際多中心、開(kāi)放標簽、隨機對照的Ⅲ期優(yōu)效性研究，旨在早期乳腺癌（EBC）患者中，探索在以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物為基礎的輔助治療方案中，聯(lián)合吉西他濱，是否可以更加有效。在tAnGo研究進(jìn)行的過(guò)程中，吉西他濱在晚期乳腺癌中表現出顯著(zhù)的療效，并有證據支持其與紫杉醇有良好的相互作用。

　　然而，隨著(zhù)tAnGo研究10年隨訪(fǎng)結果的發(fā)表，我們卻遺憾地看到，吉西他濱未能夠在早期乳腺癌患者的輔助治療中發(fā)揮更多優(yōu)勢。為了能夠更好地理解這項研究結果，本報在介紹研究的同時(shí)，邀請了中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院腫瘤內科主任徐兵河教授，對研究進(jìn)行詳細的解讀。

　　LancetOncol近期發(fā)表了一項早期乳腺癌患者經(jīng)術(shù)后隨機分組，進(jìn)行輔助治療的隨機對照的Ⅲ期臨床研究結果（tAnGo研究）。研究入組時(shí)間是2001年8月22日到2004年11月26日，近3年左右的入組時(shí)間，共3152例患者入組。研究主要比較環(huán)磷酰胺＋表柔比星序貫紫杉醇＋吉西他濱輔助治療方案與環(huán)磷酰胺＋表柔比星序貫紫杉醇的標準輔助治療方案的療效。

　　結果可靠性分析

　　那么，為什么這項研究在經(jīng)過(guò)10年隨訪(fǎng)后，得到了陰性結果？很多人可能會(huì )提出這樣的問(wèn)題，是否這項研究的設計有什么問(wèn)題？是否這樣的一個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)間，仍然較短？我認為，tAnGo研究的設計沒(méi)有問(wèn)題。這是一項隨機分組、大規模Ⅲ期臨床研究，在研究執行過(guò)程中也沒(méi)有任何問(wèn)題，中位隨訪(fǎng)時(shí)間也是足夠長(cháng)，10年中位隨訪(fǎng)時(shí)間，得出的無(wú)病生存率（DFS）結果，應該是非常可信的。可見(jiàn)，唯一的解釋?zhuān)闶沁@項研究的確得出了陰性結果，的確在早期乳腺癌患者術(shù)后標準輔助治療方案基礎上，聯(lián)合吉西他濱，未能提高療效。

　　研究啟示

　　對于陰性結果，大家可能都會(huì )比較失望。但是我認為，雖然tAnGo研究得到了陰性結果，這項研究仍然給予我們足夠多的啟示。

　　第一，即使某種藥物在晚期乳腺癌中的療效好，并不意味著(zhù)在輔助治療就一定能取得良好效果。具體到吉西他濱，該藥在晚期乳腺癌一線(xiàn)治療中已取得很好結果。同時(shí)也已有臨床研究證實(shí)，在晚期乳腺癌一線(xiàn)標準紫杉醇單藥基礎上，聯(lián)合吉西他濱，較紫杉醇單藥效果要好，顯著(zhù)延長(cháng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期。隨后，也有很多臨床研究證實(shí)了吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合多西他賽等對晚期乳腺癌也有很好療效。

　　第二，近十幾年，乳腺癌分子生物學(xué)研究越發(fā)深入，我們認識到乳腺癌是一類(lèi)由不同分子亞型組成的一大類(lèi)疾病。不同分子亞型乳腺癌的治療策略是不同的。以往的臨床研究，通常未考慮到乳腺癌的分子亞型。所以，我們認為，不同亞型的乳腺癌，對某些藥物或者治療方案的療效會(huì )出現不同的反應，那么治療也應該是不同的。tAnGO研究的亞組分析，也顯示了這一點(diǎn)。我們可以看到，相對于HER2陰性的患者，對ER陰性、HER2陽(yáng)性、組織學(xué)分級為Ⅲ級的乳腺癌，聯(lián)合吉西他濱可能使患者獲益更多。

　　第三，我們應該積極尋找預測吉西他濱治療療效的分子標志物，這也非常重要。吉西他濱作為化療藥物，并不像分子靶向藥物那樣容易尋找到很好的分子標志物。但我相信，通過(guò)積極的探索，便有可能找到預測療效的分子標志物，據此指導治療，將是很有意義的探索。

　　第四，設計良好的臨床研究，即使是陰性結果也不要失望，陰性結果有時(shí)較陽(yáng)性結果，更有意義。它可以使臨床醫生少走彎路，特別是研究人員在做臨床研究的時(shí)候少走彎路；臨床醫生可以在臨床實(shí)踐中，避免過(guò)度治療，可能在標準治療方法上，加上一個(gè)化療藥物，（例如吉西他濱）并不能增加療效反而有可能增加患者負擔，導致過(guò)度治療。這也是陰性結果的啟發(fā)，即用藥不是越多越好。

　　我特別期望，我們中國的研究人員、中國的臨床醫生，能夠設計出像tAnGo研究這樣好的臨床試驗，開(kāi)展多中心的臨床研究。希望有更多臨床研究在LancetOncol這樣高水平的期刊上發(fā)表，即便是陰性結果，我們也不要失望。

　　同期述評

　　早期乳腺癌輔助治療，“少”亦是“多”

　　希臘伊拉克利翁大學(xué)腫瘤醫學(xué)部的學(xué)者馬弗蒂斯（DimitriosMavroudis）在針對tAnGo研究的同期述評中認為，LancetOncol報道的10年隨訪(fǎng)及DFS率和總生存（OS）率結果，以及設計相似的NSABPB-38試驗結果，均清楚表明吉西他濱在早期乳腺癌輔助治療中無(wú)確切作用。

　　本研究中，兩治療組DFS率（P=0.64）和OS率（HR=1.02[0.89~1.16]，P=0.81）無(wú)顯著(zhù)差異。

　　陰性結果的原因并非顯而易見(jiàn)。此項研究實(shí)施良好并且結果在隨訪(fǎng)10年之后清晰有力。過(guò)去10年，發(fā)生巨大變化的是我們對乳腺癌分子水平異質(zhì)性的理解。作為此類(lèi)型最后一項整體受試者納入試驗，無(wú)疑對研究的陰性轉歸產(chǎn)生了影響。當納入標準被加以擴展以包括中等風(fēng)險ER陽(yáng)性患者時(shí)，在標準方案基礎上添加吉西他濱的積極影響，如果存在，也可能有所沖淡。

　　在評估吉西他濱治療乳腺癌有效性或獲益缺失方面是否存在生物標志物？從TP53到組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP1）以及遺傳多態(tài)性影響的SLC28A3、SLC29A1和RRM1的這些基因，都可在tAnGo和Neo-tAnGo研究采集用于轉化研究的腫瘤樣本中加以檢驗。

　　tAnGo等高質(zhì)量研究的結果，即便為陰性，對臨床腫瘤科醫生具有重要意義，可使患者和社會(huì )免于不適當的經(jīng)濟負擔，有助于研究者通過(guò)分析由統一方式治療患者后，所獲取的生物學(xué)樣本，來(lái)探討新假說(shuō)。