2017年5月20日，中國腦卒中大會(huì )2017暨第七屆全國心腦血管病論壇在北京國家會(huì )議中心隆重開(kāi)幕。會(huì )議期間，國家神經(jīng)系統疾病臨床醫學(xué)研究中心、首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院王擁軍教授帶來(lái)題為“高危非致殘性缺血性腦血管病（HR-NICE）抗血小板治療進(jìn)展”的精彩報告。

　　腦血管病可分為致殘性和非致殘性，非致殘性腦血管病中有10%～20%在3個(gè)月內復發(fā)，變成致殘性腦血管病。2009年，中國在國際上率先提出HR-NICE概念，之后引發(fā)了一系列的國際研究。2013年，CHANCE研究在NEJM上正式發(fā)表，之后改寫(xiě)了全球腦血管病臨床指南，腦血管病治療進(jìn)入聯(lián)合抗血小板時(shí)期。每4年是一個(gè)閏年（leapyear），今年是CHANCE研究的閏年，借此機會(huì )，王教授匯報了CHANCE之后的8個(gè)重要進(jìn)展。

　　CHANCE治療方案的普適性

　　對于非心源性卒中/TIA早期單抗還是雙抗？

　　2013年，黃家星教授等基于CHANCE結果對全球缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）早期抗血小板治療方案的研究進(jìn)行了薈萃分析，納入黑人、白人及其他種族人群，發(fā)現無(wú)論在哪個(gè)種族人群中，早期按照CHANCE方案使用雙抗治療是安全有效的。研究得出結論：對于非心源性缺血性卒中和TIA，無(wú)論是什么種族，雙抗治療在減少卒中復發(fā)方面優(yōu)于單抗治療，世界各地其他地方之前研究的結果與CHANCE結果一致。

　　CHANCE治療改善致殘

　　復發(fā)與生活質(zhì)量結局不良相關(guān)

　　2014年，王伊龍等使用歐洲5維健康量表（EQ-5D）研究了CHANCE人群健康相關(guān)生活質(zhì)量，發(fā)現對于輕型卒中和TIA患者，卒中復發(fā)與健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）相關(guān)。所以，干預危險因素、控制神經(jīng)系統癥狀?lèi)夯梢灶A防這些患者HRQOL的結局不良。

　　聯(lián)合治療改善功能預后

　　王獻偉等使用EQ-5D和改良Rankin量表（mRS）研究了CHANCE人群生活質(zhì)量和功能預后，該研究發(fā)表于2015年，提示對于輕型卒中和TIA患者，聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷改善90天功能預后優(yōu)于阿司匹林。這與雙抗組致殘率低相關(guān)。

　　CHANCE治療效果依賴(lài)影像學(xué)特征

　　雙抗治療和顱內動(dòng)脈狹窄

　　2015年，劉麗萍等對CHANCE人群中有磁共振血管成像（MRA）資料的1089例患者進(jìn)行分析，這是CHANCE研究的亞組分析。提示合并顱內動(dòng)脈狹窄的輕型卒中和高危TIA的復發(fā)率更高，合并和不合并顱內動(dòng)脈狹窄患者對雙抗治療的反應沒(méi)有差別。雖然該研究結論沒(méi)有統計學(xué)意義，但為未來(lái)研究留下非常好的數據基礎。今年，我們將啟動(dòng)一個(gè)專(zhuān)門(mén)用雙抗治療癥狀性顱內動(dòng)脈狹窄的新試驗，這個(gè)試驗也得到國家十三五的批準。

　　多發(fā)梗死和顱內動(dòng)脈狹窄

　　今年，潘岳松等對有MRA資料的1089例患者進(jìn)行了進(jìn)一步分析，發(fā)現CHANCE方案療效依賴(lài)于另外一個(gè)影像特征，即多發(fā)梗死。同時(shí)存在顱內動(dòng)脈狹窄和多發(fā)梗死是輕型卒中和TIA患者90天高卒中復發(fā)風(fēng)險的因素，兩個(gè)影像特征有聯(lián)合效應。所以，如果病人有兩個(gè)以上梗死灶，同時(shí)有顱內動(dòng)脈狹窄的時(shí)候，雙抗的療效更好。

　　HR-NICE及其治療的分子標志物

　　可溶性CD40L預測卒中復發(fā)

　　黎潔潔等使用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)測定了CHANCE人群中有血液樣本患者血中可溶性CD40配體（sCD40L），發(fā)現這一指標升高明顯增加卒中復發(fā)風(fēng)險。2015年，該研究發(fā)表于Stroke雜志，提示血sCD40L水平升高可獨立預測輕型卒中和TIA患者的卒中復發(fā)。

　　糖化白蛋白和CHANCE方案

　　去年，黎潔潔等進(jìn)一步測定了CHANCE人群血中糖化白蛋白含量，當血中糖化白蛋白超過(guò)15.5%時(shí)，雙抗療效會(huì )降低，同時(shí)不良結局增加。提示糖化白蛋白可能是預測輕型卒中/TIA單抗和雙抗治療后卒中復發(fā)的重要生物標志物。

　　Lp-PLA2預測早期復發(fā)

　　林金嬉等測定了CHNACE人群血中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的含量，研究結果提示輕型卒中和TIA患者血中Lp-PLA2升高提示短期血管事件高復發(fā)風(fēng)險。

　　超敏C反應蛋白預示復發(fā)和不良結局

　　2016年，Stroke雜志上發(fā)表的一項研究顯示，輕型卒中和高危TIA患者急性期血中超敏C反應蛋白（hsCRP）水平升高提示卒中復發(fā)和不良結局。該研究由黎潔潔等進(jìn)行，對CHANCE人群中有血液樣本的3044例（59%）患者的血中超敏C反應蛋白進(jìn)行測定。

　　糖調節異常提示卒中風(fēng)險

　　以上是四個(gè)有關(guān)分子標志物的重要研究，此外還有一項相關(guān)研究是糖代謝異常的研究，于2016年發(fā)表于Neurology雜志。潘岳松等研究CHANCE人群糖代謝情況，發(fā)現空腹血糖受損（IFG）和糖尿病都增加輕型卒中和TIA患者卒中風(fēng)險。

　　腎小球過(guò)濾和CHANCE方案的療效

　　周亦倫等對CHANCE人群中的腎小球濾過(guò)率進(jìn)行計算，結果提示對于腎功能正常和輕度慢性腎病患者，氯吡格雷加阿司匹林雙抗可降低卒中復發(fā)風(fēng)險；對于中度腎功能異常者，雙抗在降低卒中復發(fā)率上沒(méi)有優(yōu)于阿司匹林的效果。

　　氯吡格雷藥物基因

　　CYP2C19等位基因與氯吡格雷反應性

　　王伊龍等對CHANCE人群氯吡格雷相關(guān)藥物基因CYP2C19的基因型進(jìn)行測定，研究結果提示對于輕型缺血性卒中和TIA患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的效果只表現在攜帶CYP2C19非功能缺失的等位基因人群。這一發(fā)現支持CYP2C19基因型在CHANCE治療方法中的作用。

　　氯吡格雷基因多態(tài)性薈萃分析

　　潘岳松等基于CHANCE氯吡格雷藥物基因組結果進(jìn)行薈萃分析，提示CYP2C19功能缺失基因攜帶者在缺血性卒中和TIA后使用氯吡格雷治療時(shí)有更高的卒中和聯(lián)合血管事件風(fēng)險。

　　CYP2C19的作用依賴(lài)血糖控制

　　CYP2C19功能缺失基因的效應受血液糖代謝狀態(tài)的影響，林毅等進(jìn)一步分析了不同糖化白蛋白含量背景下CYP2C19所起的作用，發(fā)現對于輕型卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林只表現在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者和糖化白蛋白（GA）含量正常者。

　　CHANCE方案的吸煙謎團

　　Ovbiagele等深入分析了CHANCE研究中氯吡格雷治療與吸煙的關(guān)系，并將研究發(fā)表在今年的Circulation雜志上。研究結果提示與不吸煙者相比，目前吸煙的輕型卒中和TIA患者雙抗預防90d卒中風(fēng)險有更好的效果。

　　聯(lián)合抗血小板治療到底需要多長(cháng)時(shí)間？

　　CHANCE方案療效可維持1年

　　CHANCE治療方案是聯(lián)合應用抗血小板治療3周，這種短時(shí)間的聯(lián)合抗血小板治療是否能維持更長(cháng)的時(shí)間？2015年，王伊龍等對CHANCE患者進(jìn)行了1年隨訪(fǎng)，發(fā)現阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的早期療效在隨訪(fǎng)1年中仍然保持。

　　CHANCE方案對發(fā)病更早患者更有效

　　治療時(shí)間窗對雙抗的療效可能會(huì )產(chǎn)生影響，與CHANCE同步的新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制研究（POINT）研究治療時(shí)間窗選擇為發(fā)病12h內。2016年，李子孝等對這一問(wèn)題進(jìn)行了深入分析，發(fā)現對于發(fā)病12h的輕型卒中和高危TIA患者，聯(lián)合抗血小板治療對減少90d缺血性卒中更為有效，同時(shí)不增加出血風(fēng)險。

　　聯(lián)合抗血小板治療真需要三周嗎？

　　雙抗的最佳時(shí)長(cháng)應該是出血并發(fā)癥和降低缺血的凈獲益時(shí)間。潘岳松等對CHANCE的治療時(shí)長(cháng)與治療效果和不良事件進(jìn)行了時(shí)間序列分析，發(fā)現對于輕型卒中和TIA患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在2周治療期間，去除出血風(fēng)險后對減少卒中復發(fā)風(fēng)險更為有效。

　　CHANCE衍生的臨床試驗

　　王子歸來(lái)：PRINCE

　　這是國際上第一個(gè)基于藥物基因組設計的干預研究，這項研究于今年2月份美國會(huì )議上公布。PRINCE研究旨在確定替格瑞洛加阿司匹林對輕型卒中和TIA患者，特別是對于CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者的安全性和血小板反應性。在2017年國際卒中大會(huì )上，首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院的王伊龍教授代表PRINCE研究團隊，就該研究的中期分析結果進(jìn)行了口頭報告。

　　研究中期結果顯示：主要療效終點(diǎn)方面，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可有效降低HOPR；在90天卒中復發(fā)風(fēng)險方面，實(shí)驗組患者風(fēng)險有低于對照組的趨勢，但無(wú)統計學(xué)意義；安全性終點(diǎn)方面，兩組僅在輕微出血和任何出血事件方面存在統計學(xué)差異，實(shí)驗組的比例較高；實(shí)驗組因不良反應停止用藥者更多，主要原因是任何出血與呼吸困難

　　哲人探索：SOCRATES

　　SOCRATES研究是去年中國最大的一個(gè)卒中二級預防研究，主要報告在去年5月10號公布。這是一個(gè)陰性試驗，就是替格瑞洛并不優(yōu)于阿司匹林。結果提示：亞洲人群中替格瑞洛相對于阿司匹林的療效與安全性，與非亞洲人群是一致的；在亞洲人群中，相對于阿司匹林，替格瑞洛有降低卒中、心梗或死亡的趨勢；因為SOCRATES試驗的主要結局指標是沒(méi)有統計學(xué)意義的，所以當前的亞組分析結果都是探索性的，可為今后研究產(chǎn)生研究假設

　　智慧之神：THALES

　　在SOCRATES研究之后，今年9月份全球將會(huì )啟動(dòng)THALES，這也是基于CHANCE研究的第三個(gè)重要試驗。這個(gè)試驗全球會(huì )入組13600例患者，我相信這對我們未來(lái)抗血小板治療會(huì )增加非常重要的循證醫學(xué)信息研究。