美國制藥巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）是PD-1/PD-L1免疫治療領(lǐng)域的王者，其免疫管線(xiàn)中備受業(yè)界關(guān)注的組合療法Opdivo+Yervoy在2016年初獲FDA批準擴大適應癥，用于BRAFV600野生型及BRAFV600突變陽(yáng)性不可切除性或轉移性黑色素瘤的治療。近日Opdivo+Yervoy免疫組合療法在歐盟監管方面也傳來(lái)喜訊。歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）支持批準Opdivo+Yervoy組合用于晚期（不可切除性或轉移性）黑色素瘤成人患者的治療。

　　歐盟委員會(huì )（EC）在審查藥品時(shí)通常都會(huì )采納CHMP的建議，這也意味著(zhù)Opdivo+Yervoy組合很可能在未來(lái)2-3個(gè)月獲批上市，成為歐洲首個(gè)用于晚期黑色素瘤的免疫組合療法。

　　CHMP的積極意見(jiàn)，是基于2項研究（CheckMate-067，-069）的療效和安全性數據。

　　CheckMate-067研究：

　　CheckMate-067研究是一項雙盲、隨機、III期研究，在945例既往未接受治療（初治）晚期黑色素瘤患者中開(kāi)展，包括BRAFV600突變陽(yáng)性及野生型晚期黑色素瘤患者，評估了Opdivo+Yervoy組合療法、Opdivo單藥療法相對于Yervoy單藥療法的療效和安全性。研究中，患者隨機分配至Opdivo+Yervoy方案治療（n=314）、Opdivo單藥治療（n=316）、Yervoy單藥治療（n=315），直至病情進(jìn)展或無(wú)法接受的毒性作用。研究的共同主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

　　數據顯示，與Yervoy單藥治療組相比，Opdivo+Yervoy組合治療組和Opdivo單藥治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）得到了統計學(xué)意義的顯著(zhù)延長(cháng)。具體而言：Yervoy單藥組中位PFS為2.8個(gè)月（95%CI:2.8-3.4），Opdivo單藥組中位PFS為6.9個(gè)月（95%CI:4.3-9.5，p＜0.0001），病情進(jìn)展風(fēng)險顯著(zhù)降低58%（HR:0.57;95%CI:0.47-0.69;p<0.0001）；Opdivo+Yervoy治療組中位PFS為11.5個(gè)月（95%CI:8.9-16.7，p＜0.0001），病情進(jìn)展風(fēng)險顯著(zhù)降低43%（HR:0.42;95%CI:0.34-0.51;p<0.0001）。

　　同時(shí)，與Yervoy單藥療法（ORR，14%）相比，Opdivo+Yervoy方案和Opdivo單藥療法也表現出較高的確定的客觀(guān)緩解率（ORR，分別為50%和40%），數據均具有統計學(xué)顯著(zhù)差異（p＜0.0001）。此外，與Yervoy單藥療法（CR，1.9%；PR，12%）相比，Opdivo+Yervoy方案組、Opdivo單藥組也表現出較高的完全緩解率（CR：8.9%和8.5%）和部分緩解（PR：41%和31%）。另外，Opdivo+Yervoy方案也表現出更長(cháng)的持續緩解時(shí)間，76%的患者經(jīng)歷至少6個(gè)月的持續緩解，Opdivo單藥組及Yervoy單藥組數據為74%和63%。

　　CheckMate-069研究：

　　CheckMate-069研究是一項雙盲隨機II期研究，在既往未接受治療（初治）不可切除性或轉移性黑色素瘤患者中開(kāi)展，包括BRAF野生型和BRAFV600突變陽(yáng)性黑色素瘤，評估了Opdivo+Yervoy組合療法相對于Yervoy單藥療法用于一線(xiàn)治療的療效和安全性。主要終點(diǎn)是BRAF野生型黑色素瘤患者中的客觀(guān)緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括BRAFV600突變陽(yáng)性黑色素瘤患者中的客觀(guān)緩解率（ORR）、安全性。總生存期（OS）為研究的一個(gè)探索性終點(diǎn)。

　　數據顯示，針對BRAF野生型晚期黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客觀(guān)緩解率（ORR=61%，n=44/72），與Yervoy單藥（ORR=11%，n=4/37）相比具有統計學(xué)顯著(zhù)差異（p＜0.001），達到了研究的主要終點(diǎn)；同時(shí)，Opdivo+Yervoy治療組有22%（n=16）患者實(shí)現完全緩解，Yervoy單藥組為0%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）數據尚未獲得。

　　針對BRAF突變型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的結果，中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)延長(cháng)（中位PFS：8.5個(gè)月vs2.7個(gè)月），疾病惡化或死亡風(fēng)險降低60%。此外，客觀(guān)緩解率（ORR）獨立于PD-L1狀態(tài)：PD-L1陽(yáng)性腫瘤中ORR為58%，PD-L1陰性腫瘤中ORR為55%。該研究中，安全性與既往評估Opdivo+Yervoy方案的相關(guān)研究一致，主要包括3-4級結腸炎（17%）、腹瀉（11%）、丙氨酸轉氨酶升高（11%）。

　　關(guān)于Opdivo和Yervoy：

　　Opdivo和Yervoy均屬于腫瘤免疫療法，通過(guò)靶向免疫系統中特定的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤。Opdivo能夠結合至活化T細胞上表達的免疫檢查點(diǎn)受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統攻擊腫瘤。Yervoy則能夠有效阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）與其配體CD80/CD86的相互作用，增強T細胞的活化和增殖。

　　目前，百時(shí)美正在推進(jìn)一個(gè)廣泛的全球開(kāi)發(fā)項目調查Opdivo+Yervoy組合療法，該項目所包含的臨床研究超過(guò)14個(gè)，涉及超過(guò)2000例患者。