頭孢曲松（ceftriaxone）屬于第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素藥物，以廣譜、高效和耐酶而聞名。其臨床應用廣泛，可多用于多種敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染的預防等。頭孢類(lèi)藥物的說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有用藥前做皮內注射試驗（皮膚測試，簡(jiǎn)稱(chēng)皮試）的要求，然而2013年頭孢曲松對其說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修訂，增加了皮試的要求，但并不是因為頭孢曲松的過(guò)敏反應大大超過(guò)了同類(lèi)頭孢菌素。由此帶來(lái)疑問(wèn)：為何所有三代頭孢藥物中單獨要求頭孢曲松在說(shuō)明書(shū)中增加一項皮膚測試？更為有趣的是，今年7月，最新版頭孢曲松（羅氏芬）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，已取消使用前需做皮試的要求。如今最新版說(shuō)明書(shū)中僅要求：對于有過(guò)敏史特別是對藥物過(guò)敏史的患者應謹慎使用本品，有青霉素過(guò)敏性休克者不宜用頭孢菌素類(lèi)藥物。

　　迄今為止，頭孢曲松的皮試要求從無(wú)到有，最后又從有到無(wú)，這里面發(fā)生了什么？有哪些深層原因？是頭孢曲松的產(chǎn)品質(zhì)量標準提高了，還是其安全風(fēng)險意識改變了？本文筆者結合頭孢曲松的特點(diǎn)和不良反應做一推測。

　　頭孢的過(guò)敏學(xué)測試

　　頭孢曲松最早于1982年在瑞士上市，隨后應用的數十年間均未要求皮試。此次我國說(shuō)明書(shū)中的頭孢曲松要求皮試，也是在我國原來(lái)的說(shuō)明書(shū)里進(jìn)行修訂并增加的。由于頭孢曲松曾是全球銷(xiāo)售量最大的注射用抗生素之一，其先前的大量臨床應用中均未采取皮膚測試，如今多數醫療機構在使用頭孢曲松時(shí)，仍舊沒(méi)有先行進(jìn)行皮膚學(xué)測試，但其過(guò)敏反應的發(fā)生率并未明顯超出其它同類(lèi)抗生素。

　　過(guò)敏反應是藥品最常見(jiàn)的不良反應，由特定的免疫學(xué)機制產(chǎn)生。如今過(guò)敏反應已能得到確定的診斷，可以使用確定的標準化藥物進(jìn)行過(guò)敏原測試。皮試是通過(guò)注射0.02～0.05ml的半抗原至皮內，使皮內升起一個(gè)小氣泡進(jìn)行免疫標記，一般在人體前臂的皮膚區域進(jìn)行。皮試要求特別謹慎，通常使用稀釋1000倍的藥劑，病人可能經(jīng)歷嚴重或危及生命的過(guò)敏性反應等。因此，皮試應在受控的條件下執行，這對預防過(guò)敏不良反應具有十分積極的意義，如發(fā)生問(wèn)題可以迅速進(jìn)行救治。

　　皮試存在實(shí)際困難

　　藥物的過(guò)敏學(xué)皮膚測試通常只在少數病人中有意義，并且往往陽(yáng)性結果也并不能直接預測后續輸液中是否會(huì )一定發(fā)生過(guò)敏反應。也就是說(shuō)，當前沒(méi)有足夠的證據表明頭孢曲松的皮試陽(yáng)性或陰性結果能直接預測后續的過(guò)敏反應。因此，頭孢曲松的皮試只能是在一定程度上使患者盡最大可能避免這類(lèi)過(guò)敏反應的發(fā)生。對于頭孢曲松的過(guò)敏學(xué)皮膚測試的可靠性來(lái)說(shuō)，頭孢曲松鈉的預測性仍然很差。國外一項對1421名患者術(shù)前頭孢菌素的皮膚測試研究顯示，其中4例病人皮試陰性，但后續給藥仍舊發(fā)生過(guò)敏反應。其中，一項研究發(fā)現頭孢曲松皮試結果的陽(yáng)性預測準確度為0%。因此，該研究結果推論常規的皮試對頭孢曲松是毫無(wú)意義的，其皮試結果的敏感性極其低下。

　　目前對頭孢曲松皮試仍然存在學(xué)術(shù)爭論，國內有關(guān)頭孢曲松皮試液濃度的意見(jiàn)也不統一，且頭孢曲松皮試液配制方法在經(jīng)典教科書(shū)和2010版藥典中均無(wú)記載。如我國青霉素應用之前，就有與之匹配的專(zhuān)用青霉素皮試液進(jìn)行專(zhuān)門(mén)測試，極大地改善了青霉素臨床應用的便捷性和準確性。由于頭孢曲松的皮試液濃度及配制方法不統一，高過(guò)敏體質(zhì)者在使用頭孢曲松之前要求用其擬用品做皮試。一方面，使用頭孢曲松擬用品測試，藥物必須先行開(kāi)封再進(jìn)行測試，其所耗費的藥品費用將最終由患者承擔。這不僅增加了患者的醫療負擔，還增加了藥品開(kāi)封后的污染風(fēng)險。另一方面，如使用青霉素G作為頭孢曲松皮試的替代品，其往往不能有效檢測出所有頭孢菌素類(lèi)抗生素有特異免疫反應性的個(gè)體，存在皮試無(wú)效、個(gè)體遺漏等問(wèn)題。

　　頭孢曲松的風(fēng)險警示

　　與此同時(shí)，頭孢曲松的不良反應事件頻發(fā)。2014年美國著(zhù)名兒科學(xué)雜志《兒科學(xué)》發(fā)表了一篇研究論文指出頭孢曲松可能具有導致兒童腎功能衰竭的風(fēng)險。其實(shí)早在2007年，我國CFDA根據頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時(shí)使用時(shí)產(chǎn)生的安全性不良事件信息發(fā)現，配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導致死亡的病例中，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國家藥監部門(mén)決定對該藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，為頭孢曲松鈉制劑說(shuō)明書(shū)增加黑框警示語(yǔ)：“頭孢曲松與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件。”另有研究表明，頭孢曲松即使在治療劑量的范圍之內，也可能導致包括假性膽、膀胱和腎結石。頭孢曲松可以與腎小管細胞中的鈣離子結合并形成晶體，這可能導致急性腎功能衰竭。再者，在使用頭孢曲松的病人中觀(guān)察到免疫介導的溶血性貧血。在成年人和兒童治療中都有嚴重溶血性貧血并且包括多例死亡病例報道。另外，國內相關(guān)研究顯示頭孢曲松僅單純皮試就可以導致過(guò)敏性休克甚至死亡，其用藥風(fēng)險尤其高。

　　皮試可規避法律風(fēng)險

　　就當前的醫學(xué)實(shí)踐而言，頭孢曲松與其他類(lèi)頭孢的過(guò)敏率相似，其做皮試實(shí)無(wú)必要。但是，由于現在頭孢曲松的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)加入了皮試的要求，而大部分醫療機構在實(shí)際操作中均省略了這一步驟，一旦發(fā)生藥物相關(guān)的不良反應風(fēng)險，未采取皮試的醫療機構就首當其沖。因為根據我國的法律要求，由于醫療機構先前存在對頭孢曲松“未做要求的皮膚學(xué)測試”的過(guò)錯行為，其最后的責任風(fēng)險可能主要由醫療機構承擔。換句話(huà)說(shuō)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能就以此規避頭孢曲松藥物不良反應的大部分法律風(fēng)險，尤其是在頭孢曲松不斷爆出存在多種不良反應風(fēng)險的大環(huán)境之下。

　　結語(yǔ)：

　　對于頭孢曲松而言，其主要風(fēng)險仍舊是容易發(fā)生鈣結晶并導致腎衰竭，而不是與同類(lèi)頭孢菌素發(fā)生率相似的過(guò)敏反應。值得指出的是，青霉素在發(fā)達國家早已不需要進(jìn)行皮試，但在我國青霉素及青霉素相關(guān)制劑均需要通過(guò)皮試檢驗。其主要原因是青霉素的過(guò)敏原因已經(jīng)清楚，主要由生產(chǎn)中的雜質(zhì)所致。國外生產(chǎn)技術(shù)提升后，其中的雜質(zhì)已經(jīng)不存在，因此沒(méi)有必要再進(jìn)行皮膚測試。而我國由于青霉素生產(chǎn)工藝與技術(shù)水平的原因，仍舊需要進(jìn)行皮試。

　　綜上所述，筆者推測頭孢曲松增加皮試是否是為規避頭孢曲松的不良反應風(fēng)險而避重就輕？而就頭孢曲松而言，其添加皮膚測試的說(shuō)明書(shū)內容一定程度上轉嫁了風(fēng)險，但是其醫療機構中的銷(xiāo)量也受到了顯著(zhù)影響。這次說(shuō)明書(shū)的重新修訂可能是其對風(fēng)險的再次評估做出的決定，以挽回其銷(xiāo)量上的頹勢。