2015年10月5日北京時(shí)間17時(shí)30分，瑞典卡羅琳醫學(xué)院在斯德哥爾摩宣布將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予中國女藥學(xué)家屠呦呦，以及愛(ài)爾蘭的威廉·坎貝爾和日本的大村智，表彰他們在寄生蟲(chóng)疾病治療研究方面取得的成就。

　　在獲悉自己獲得今年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎后，屠呦呦稱(chēng)，“青蒿素是傳統中醫藥送給世界人民的禮物，對防治瘧疾等傳染性疾病、維護世界人民健康具有重要意義。青蒿素的發(fā)現是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎是中國科學(xué)事業(yè)、中醫中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)。”

　　早在2011年，屠呦呦就獲得拉斯克獎，獲獎理由是“因為發(fā)現青蒿素———一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數百萬(wàn)人的生命。”由于獲得拉斯克獎的科學(xué)家也同時(shí)獲得諾貝爾獎，因此該獎被視為諾貝爾獎的風(fēng)向標。今天，歷史再一次驗證了這種猜測。

　　瘧疾與人類(lèi)相伴

　　瘧疾在熱帶和亞熱帶地區是常見(jiàn)病，中國就是一個(gè)飽受瘧疾侵擾的國家。人患瘧疾后會(huì )產(chǎn)生周期性高燒和寒戰的癥狀，所以也俗稱(chēng)為打擺子。中國古人把瘧疾被稱(chēng)為“煙瘴”，認為是飄浮的霧氣導致人們中毒。

　　1880年，在阿爾及利亞工作的法國醫生夏爾·路易·阿方斯·拉韋朗（CharlesLouisAlphonseLaveran)在瘧疾病人體內發(fā)現了一種單細胞寄生蟲(chóng)，并確定它是導致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲(chóng)。為此，拉韋朗獲得了1907年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。1897年，英國醫生羅納德·羅斯（RonaldRoss）證明瘧疾是由蚊子傳播給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

　　這兩項發(fā)現已經(jīng)奠定了人類(lèi)抗擊瘧疾的基礎。瘧原蟲(chóng)是跨宿主成長(cháng)的病原蟲(chóng)。它在脊椎動(dòng)物體內進(jìn)行無(wú)性繁殖，再到蚊子體內發(fā)育到性成熟階段，進(jìn)行有性生殖。迄今人們發(fā)現了4種瘧原蟲(chóng)，其中最常見(jiàn)最有代表性的是惡性瘧原蟲(chóng)（Plasmodiumfalciparum）。瘧疾由稱(chēng)為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒(méi)有關(guān)系。

　　人被按蚊的雌蚊叮咬之后5到10分鐘，瘧原蟲(chóng)孢子就會(huì )到達人體肝臟，既可躲過(guò)人體免疫系統的攻擊，又可利用肝細胞的營(yíng)養來(lái)大量分裂繁殖。約一星期之后，瘧原蟲(chóng)孢子脹破肝細胞逸出，把數以百萬(wàn)計的新孢子釋放入血液。新孢子馬上入侵紅細胞，再次逃過(guò)免疫系統的追殺。它們以血紅蛋白為食，繼續繁殖，大概兩天后破壞紅細胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其他紅細胞。如此往復，不久患者2/3的紅細胞被瘧原蟲(chóng)占領(lǐng)。而瘧原蟲(chóng)在血液里的這種周期性的繁殖過(guò)程便導致病人三天兩頭地發(fā)高燒、打寒戰。

　　此外，一些孢子在紅細胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細胞，蚊子叮咬患者時(shí)，雌雄細胞就進(jìn)入蚊子體內，在蚊子的消化道里生存，發(fā)育成熟、彼此結合，進(jìn)行有性繁殖。兩個(gè)星期之后，新產(chǎn)生的孢子進(jìn)入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時(shí)，把瘧原蟲(chóng)孢子傳播給他人。這就形成了瘧疾傳播的傳染鏈。人和蚊子是瘧原蟲(chóng)在生命不同階段兩個(gè)必不可少的宿主。

　　人被含有瘧原蟲(chóng)孢子的蚊子叮咬后9-14天就可表現出瘧疾癥狀，除了忽熱忽冷，還會(huì )頭痛、嘔吐，有點(diǎn)像感冒。如果不進(jìn)行治療，感染很快就會(huì )加重并危及生命，因為瘧原蟲(chóng)會(huì )通過(guò)破壞紅細胞導致嚴重貧血或損壞重要器官，比如堵塞向腦部輸送血液的毛細血管。

　　受到美洲部落金雞納樹(shù)皮可以治療瘧疾的啟發(fā)，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹(shù)皮中提取出了治療瘧疾的藥物——奎寧，這是人類(lèi)的第一個(gè)治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲(chóng)對奎寧產(chǎn)生了抗藥性，后來(lái)又產(chǎn)生了另一些新藥，如氯喹和乙胺嘧啶等藥物。

　　青蒿素的發(fā)現和提煉

　　然而，由于瘧原蟲(chóng)陸續對氯喹和乙胺嘧啶等藥物產(chǎn)生了抗藥性，研發(fā)其他更有效的藥物就成為戰勝瘧疾的另一種選擇。青蒿素正是人類(lèi)挑選的迄今最為有效的抗御瘧疾的藥物。中國人對青蒿的認識其來(lái)已久。早在公元前2世紀，中國先秦醫方書(shū)《五十二病方》已經(jīng)對植物青蒿有所記載。公元前340年，東晉的葛洪在其撰寫(xiě)的中醫方劑《肘后備急方》一書(shū)中，首次描述了青蒿的退熱功能。而李時(shí)珍的《本草綱目》則明確說(shuō)明青蒿能“治瘧疾寒熱”。青蒿在中國民間又稱(chēng)作臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。《詩(shī)經(jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”中所指之物即為青蒿。

　　由于瘧原蟲(chóng)對傳統的抗瘧藥奎寧產(chǎn)生了抗藥性，1967年中國開(kāi)展了一項集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項目，這個(gè)科研大項目啟動(dòng)的日期是5月23日，因此將此項目命名為“五二三項目”。參與這項研究的有中國的60多個(gè)單位的500名科研人員。1969年1月21日，屠呦呦以中醫研究院科研組長(cháng)的身份，參加了“五二三項目”。

　　在此之前，國內其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬(wàn)多種抗瘧疾的化合物和中草藥，但卻沒(méi)有篩選出一種滿(mǎn)意的藥物。于是，屠呦呦等人開(kāi)始系統整理歷代醫籍，并四處走訪(fǎng)老中醫，最后整理出了一個(gè)包括青蒿在內的640多種草藥的《抗瘧單驗訪(fǎng)集》。

　　不過(guò)，在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68%，還不如胡椒的抗瘧效果。同時(shí)，其他科研人員單位匯集到“五二三”辦公室的資料里，對青蒿的抗瘧效果的結論也不是最好。后來(lái)，在第二輪的藥物篩選和實(shí)驗中，青蒿的抗瘧效果甚至降到只有12%。在相當長(cháng)的一段時(shí)間里，青蒿并沒(méi)有引起大家的重視。

　　發(fā)現青蒿其實(shí)需要慧眼。屠呦呦再次翻閱古代文獻查到《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》有幾句話(huà)，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”是否鮮青蒿汁才具有強大的抗瘧效果呢？而且，這一記述與傳統的中藥煎熬后服用有很大的不同。煎熬后的中藥經(jīng)過(guò)了高溫，是不是高溫破壞了鮮青蒿汁的抗瘧效果？

　　帶著(zhù)這些疑問(wèn)，屠呦呦與研究組的研究人員用實(shí)驗來(lái)驗證。屠呦呦等人改用以沸點(diǎn)在60攝氏度下的乙醚制取青蒿提取物。1971年10月4日，經(jīng)過(guò)第191次實(shí)驗，屠呦呦在實(shí)驗室觀(guān)察到青蒿提取物對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲(chóng)的抑制率達到了100%。這意味著(zhù)實(shí)驗檢驗了科學(xué)假說(shuō)，只有從低溫提取出的鮮青蒿汁才具有強大的抗瘧功能。

　　現代實(shí)驗科學(xué)的進(jìn)一步驗證

　　提取的鮮青蒿汁被命名為青蒿素。證明低溫下提取的青蒿素具有強大的抗瘧功能只是青蒿素研究的重大的第一步。至于青蒿素為何有如此強大的抗瘧功能，還需要更多的研究來(lái)闡明。例如，青蒿素的分子結構是什么，分子量是多少，是否可以人工合成，其殺滅瘧原蟲(chóng)的作用原理是什么等等，都需要弄明白。通過(guò)現代實(shí)驗科學(xué)，中國的其他研究人員逐步解開(kāi)了這些謎團。

　　1973年初，北京中藥研究所獲得青蒿素的結晶，希望有機化學(xué)家能解開(kāi)其結構和抗瘧原蟲(chóng)之謎。這個(gè)接力棒交到了中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的周維善院士之手，由他帶領(lǐng)的研究組進(jìn)行了青蒿素結構測定和人工全合成。

　　周維善小組采用科學(xué)儀器，如高分辨率質(zhì)譜儀，經(jīng)過(guò)反復研究和測定，認定青蒿素是一個(gè)有15個(gè)碳原子、22個(gè)氫原子和5個(gè)氧原子組成的化合物（分子式為C15H22O5），它是一個(gè)倍半萜類(lèi)化合物，含有過(guò)氧基團的倍半萜內酯結構，而且，這個(gè)藥物的分子中不含氮。這證明西方學(xué)者提出的“抗瘧化學(xué)結構不含氮(原子)就無(wú)效”的藥學(xué)觀(guān)念是錯誤的。青蒿素的結構測定工作在1976年結束，1979年5月出版的《化學(xué)學(xué)報》發(fā)表了研究人員的論文“青蒿素的結構和反應”。

　　1979年，周維善研究小組又開(kāi)始了青蒿素的全合成研究。這是檢驗青蒿素是否存在，其結構是否真實(shí)的更重要的深層次研究，因為此前的結構是根據光譜數據解讀出來(lái)的，還需要全合成來(lái)檢驗。

　　經(jīng)過(guò)5年的潛心研究，1984年初，研究組實(shí)現了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文《青蒿素及其一類(lèi)物結構和合成的研究》發(fā)表在1984年第42期的《化學(xué)學(xué)報》上。1977年，青蒿素項目在全國科學(xué)大會(huì )上獲重大成果獎，1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學(xué)獎二等獎。

　　抗瘧原理

　　在青蒿素之前已經(jīng)有奎寧、氯喹和乙胺嘧啶等藥物，它們的抗瘧作用各有特點(diǎn)。奎寧對各種瘧原蟲(chóng)的紅細胞內期滋養體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯喹的作用原理比較復雜。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現，應用氯喹后，瘧原蟲(chóng)溶酶體內藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲(chóng)有濃集氯喹的特異機制。而且，氯喹可插入瘧原蟲(chóng)DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復合物，影響DNA復制和RNA轉錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲(chóng)的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內，可使其細胞液的PH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲(chóng)分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。

　　乙胺嘧啶則對惡性瘧和間日瘧的原發(fā)性紅細胞外期有抑制作用，它能阻止瘧原蟲(chóng)在蚊體內的孢子增殖，起控制傳播的作用；還可抑制瘧原蟲(chóng)紅細胞內期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯喹的惡性瘧癥狀發(fā)作，但生效較慢；也可以抑制瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶，阻礙核酸的合成。常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類(lèi)或砜類(lèi)合用以增強療效，用于耐氯喹的惡性瘧。

　　然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現在對青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步明了青蒿素的抗瘧作用。

　　青蒿素的特點(diǎn)在于快速抑制原蟲(chóng)成熟。體外實(shí)驗表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲(chóng)無(wú)性體的生長(cháng),有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當于氯喹的1.13～1.16倍。對源自青蒿素的一些藥物進(jìn)行研究發(fā)現，在青蒿素、蒿甲醚及青蒿酯鈉的抗瘧效應中，青蒿酯鈉效果最好,為氯喹的16倍,為青蒿素的14.3倍,青蒿素和蒿甲醚的抗瘧效果與氯喹相近。

　　青蒿素主要作用于瘧原蟲(chóng)的膜系結構。它首先作用于瘧原蟲(chóng)的食物泡、表膜、線(xiàn)粒體，然后是核膜、內質(zhì)網(wǎng)、核內染色物質(zhì)等。由于能干擾瘧原蟲(chóng)表膜和線(xiàn)粒體的功能，就能阻止瘧原蟲(chóng)的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲(chóng)的食糧。瘧原蟲(chóng)無(wú)法得到食糧，很快就產(chǎn)生氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲(chóng)體外，使瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿。結果導致蟲(chóng)體瓦解并死亡。體外培養的惡性瘧原蟲(chóng)對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示青蒿素的抗瘧作用方式可能是抑制原蟲(chóng)蛋白合成。

　　而青蒿酯鈉進(jìn)入人體內后通過(guò)還原青蒿素來(lái)抑制瘧原蟲(chóng)表膜-食物泡膜、線(xiàn)粒體膜系細胞色素氧化酶的功能，從而阻斷以宿主紅細胞胞漿為營(yíng)養的供應。因此，青蒿素的抗瘧原理既不同于奎寧、氯喹那樣使瘧原蟲(chóng)DNA受抑制以干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖，也不同于乙胺嘧啶、磺胺類(lèi)藥物那樣干擾瘧原蟲(chóng)的葉酸代謝來(lái)殺滅瘧原蟲(chóng)，而是抑制瘧原蟲(chóng)表膜-食物泡膜、線(xiàn)粒體膜系細胞色素氧化酶的功能，直接殺滅瘧原蟲(chóng)。

　　綜合性防治瘧疾效果最好

　　盡管青蒿素有強大的抗瘧功能，但也有其局限性。例如，青蒿素對瘧原蟲(chóng)紅細胞內期有殺滅作用,但對紅細胞外期和紅細胞前期無(wú)效。青蒿素亦可誘發(fā)瘧原蟲(chóng)的抗藥性，但比氯喹慢得多。

　　瘧原蟲(chóng)對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。而耐乙胺嘧啶的瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶大量增加，使乙胺嘧啶對瘧原蟲(chóng)的抑制作用明顯減弱。鑒于瘧原蟲(chóng)對這些藥物產(chǎn)生了耐藥性，世界衛生組織建議各國臨床一般采用聯(lián)合用藥療法(ACT)，如奎寧+青蒿素，或者用青蒿素復方藥。

　　盡管目前全球各地使用青蒿素為基礎用以治療瘧疾的聯(lián)合療法療效仍能達到90%以上，但世界衛生組織已確認，近幾年在柬埔塞及泰國邊境地區已出現了瘧原蟲(chóng)的青蒿素耐藥性，因此提出各國必須對剛剛出現的青蒿素耐藥性現象迅速采取遏制行動(dòng)。

　　2011年1月12日，世界衛生組織在日內瓦發(fā)出一份題為《遏制青蒿素耐藥性全球計劃》的行動(dòng)綱領(lǐng)，希望各國采取五項行動(dòng)。

　　一是遏制耐藥瘧原蟲(chóng)的傳播；

　　二是加強對青蒿素耐藥性的監督和監測。

　　三是規范采取以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法在臨床實(shí)踐中的實(shí)施辦法。

　　四是加強對青蒿素耐藥性的相關(guān)研究。全球行動(dòng)計劃特別指出，目前特別需要集中資金用于對青蒿素耐藥性的相關(guān)研究，以期開(kāi)發(fā)研究出對耐藥瘧原蟲(chóng)更加快速有效的檢測技術(shù)，并研究開(kāi)發(fā)出可最終取代青蒿素為基礎的聯(lián)合療法的新型抗瘧藥物。

　　五是調動(dòng)資源與激勵行動(dòng)。

　　可以看到，由于對青蒿素耐藥性原理尚未明了，世界衛生組織在考慮聯(lián)合用藥的同時(shí)，也把目光轉到了研發(fā)可以最終取代青蒿素的新藥物。這也意味著(zhù)，青蒿素并非抗擊瘧疾的唯一藥物和手段。實(shí)際上，世界衛生組織一直重視抗擊瘧疾的預防和綜合防治方式。該組織的統計表明，全球抗擊瘧疾的行動(dòng)在2000-2010年期間拯救了73萬(wàn)多人的生命，其中近3/4是自2006年以來(lái)取得的成果。因為，最近5年間，DDT室內滯留噴灑、藥浸蚊帳（以殺蟲(chóng)劑如溴氰菊酯來(lái)浸泡蚊帳）和以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法得到日益廣泛使用。

　　比起治療來(lái)，預防更為經(jīng)濟和有效。室內殘留噴灑DDT是目前對付瘧疾的最有效工具之一，每家只要噴灑5美元的藥就足夠了。而長(cháng)效殺蟲(chóng)蚊帳每頂也只需5美元，并且在5年之內不需要重新浸藥。瘧疾對窮人的影響最大，80%的瘧疾都發(fā)生在非洲撒哈拉沙漠以南的世界上最貧困的20%人口中，使用殺蟲(chóng)蚊帳和DDT室內殘留噴灑對這些窮人是最有效的預防瘧疾手段。因此，藥物治療，包括青蒿素的應用只是與多項預防方式結合的一種用藥方式。如果不采用室內殘留噴灑DDT和使用長(cháng)效殺蟲(chóng)蚊帳等預防措施，青蒿素等藥物再強大有效，也不可能抵御瘧疾。

　　所以，對待瘧疾，最好的方法是綜合性防治。