北京時(shí)間10月5日下午5點(diǎn)30分，2015年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎揭曉，我國科學(xué)家屠呦呦獲獎，實(shí)現了中國科學(xué)獲諾獎零的突破。

　　屠呦呦因發(fā)現了治療瘧疾的新型療法而分享一半獎金。一同獲獎的還有愛(ài)爾蘭醫學(xué)研究者WilliamC.Campbell、日本學(xué)者Satoshiōmura分享另一半獎金，他們找到治療線(xiàn)蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的新療法。

　　寄生蟲(chóng)引起的疾病一直困擾人類(lèi)幾千年，并構成了重大的全球性健康問(wèn)題。特別是，寄生蟲(chóng)病影響到世界上最貧窮的人口，對改善人類(lèi)健康和福祉是一個(gè)巨大的障礙。今年的諾貝爾獎獲得者已經(jīng)開(kāi)發(fā)出徹底改變一些最具破壞性寄生蟲(chóng)病的治療方法。

　　WilliamC.Campbell和Satoshiōmura發(fā)現了一種新的藥物阿維菌素（Avermectin），它的衍生物從根本上降低了河盲癥（RiverBlindness）和淋巴絲蟲(chóng)病（LymphaticFilariasis），對其他寄生蟲(chóng)病也顯示出很好的效果。

　　屠呦呦發(fā)現了青蒿素，顯著(zhù)降低了瘧疾患者的死亡率。

　　這兩個(gè)發(fā)現為人類(lèi)提供了戰勝這些疾病的強大手段——它們每年影響數以百萬(wàn)計的人們——為改善人類(lèi)健康和減少病患痛苦做出了無(wú)法估量的貢獻。

　　北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院饒毅教授與合作者曾經(jīng)在《中國科學(xué)》發(fā)表文章，敘述屠呦呦和張亭棟的工作，稱(chēng)之為中藥的科學(xué)研究豐碑。經(jīng)授權，轉載如下，以饗讀者。

　　引言

　　在中國使用了上千年的傳統藥物，能否改善現代人類(lèi)的健康？在中國，有些人不認為這是問(wèn)題，而在中國以外的世界，中藥并非現代人類(lèi)普遍使用藥物的主要來(lái)源。

　　對中藥有兩種截然相反的看法：在現代醫學(xué)進(jìn)展到今天后中藥意義很小，甚至毫無(wú)作用；或者，中藥很有用，但中藥必需使用復方，且不能按照現代科學(xué)標準來(lái)評判，必須用它自己特殊的標準。

　　我們試圖通過(guò)研究青蒿素和三氧化二砷的歷史，探尋這些問(wèn)題的答案。我們研究顯示，青蒿素和三氧化二砷都是以現代科學(xué)的方法所獲得，遵循科學(xué)的標準所確立其效果。這些藥物經(jīng)受了時(shí)間的考驗，并挽救了大量患者的生命，從而證明了從傳統藥物獲得確定化學(xué)成分藥物的價(jià)值。我們的結論是，青蒿素和三氧化二砷的發(fā)現清晰地肯定了古老的中藥在今天仍然有益，傳統中還沉睡著(zhù)尚未開(kāi)發(fā)的、可能進(jìn)一步改善人類(lèi)健康的潛力。

　　青蒿素和三氧化二砷，堪稱(chēng)中國過(guò)去一個(gè)世紀最重要的兩項來(lái)自中藥的藥物發(fā)現。雖然現在中國政府大量投入支持藥物開(kāi)發(fā)，也有很多中國藥廠(chǎng)從中藥大量牟利，但其他中藥來(lái)源藥物迄今并未超越青蒿素和三氧化二砷所創(chuàng )造的對人類(lèi)健康的價(jià)值。

　　研究青蒿素和三氧化二砷的發(fā)現歷史、肯定屠呦呦和張亭棟為代表人物的工作，不僅對于他們個(gè)人有意義，而且能刺激國際醫藥界用傳統藥物尋找全新化學(xué)結構的藥物、發(fā)現已有化合物的新用途。當很多中國藥廠(chǎng)或者因為不知道、或者急功近利而不循青蒿素和三氧化二砷已經(jīng)證明成功的道路，而繼續用化學(xué)不確定、適應癥不明確的中藥獲得大量收益的時(shí)候，這也是警醒它們認真努力試圖確定中藥特定化學(xué)成分和特定疾病的關(guān)系。中國國內和國際對中藥的努力可能將中藥帶到一個(gè)新的時(shí)代，挽救更多人的生命。

　　主角

　　青蒿素發(fā)現于大型研究抗瘧疾藥物的「523任務(wù)」中，發(fā)現青蒿素的代表性人物是中醫研究院中藥研究所的屠呦呦。砒霜中三氧化二砷治療白血病的作用發(fā)現于以個(gè)體科研小組模式自由探索性研究中藥抗癌作用過(guò)程中，最主要貢獻者是哈爾濱醫科大學(xué)第一附屬醫院的張亭棟。

　　屠呦呦出生于1930年，1951年至1955年就讀于北京醫學(xué)院（現北京大學(xué)醫學(xué)部）藥學(xué)系生藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，其后分配到中醫研究院工作。她僅有大學(xué)本科學(xué)位，于1969年與其他幾位中醫研究院的研究人員一道被召集加入「523任務(wù)」。

　　張亭棟出生于1932年，1950年代畢業(yè)于哈爾濱醫科大學(xué)，1960年代曾參加過(guò)西醫學(xué)中醫的培訓班。

　　文化和工作背景

　　需簡(jiǎn)要了解當時(shí)的文化背景和工作環(huán)境，有助于理解這兩項工作的特色和重要性、為什么是屠呦呦和張亭棟等人發(fā)現，而不是年資更高的人，或受過(guò)較好的西方科學(xué)訓練的人。

　　本文區分中醫理論（ChineseMedicalTheories，CMT）和中藥（ChineseMedicines，CM)，而避免使用常見(jiàn)的中醫一詞（TraditionalChineseMedicine，TCM）。因為我們認為用后者不能明確藥物與理論的區別，而目前雖然可以清晰地討論藥物，但對CMT的爭論還會(huì )存在。

　　中藥研究的早期著(zhù)名工作，是陳克恢（K.K.Chen）進(jìn)行的。他曾于1920年代初期在北京協(xié)和醫學(xué)院工作過(guò)一段時(shí)間，研究中藥成分、特別是麻黃素的功能。陳克恢到協(xié)和以前，曾留學(xué)美國獲得很好的科學(xué)訓練。在協(xié)和后他又回到美國，在學(xué)術(shù)界和藥物工業(yè)界，特別是藥理學(xué)界，陳克恢蜚聲國際。

　　1950年代后，中國和西方隔離二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈爾濱工作的張亭棟都不可能有類(lèi)似陳克恢的科研背景。他們在從事關(guān)鍵發(fā)現的工作條件也遠非理想。

　　1960年代中后期，中國經(jīng)歷了所謂「偉大的無(wú)產(chǎn)階級文化大革命」的高潮，是中國歷史上一個(gè)奇特的階段，狂熱追求極左意識形態(tài)的同時(shí)踐踏知識和文明。有些中國人把人斗人的劣根性發(fā)揮到淋漓盡致。絕大多數有西方經(jīng)歷和西方科學(xué)訓練的人受到不同程度的沖擊，分別被認為是「特務(wù)嫌疑」「反動(dòng)學(xué)術(shù)權威」或「白專(zhuān)道路」。有些甚至被批斗致死，有些因不堪羞辱而自殺。例如，上海第一醫學(xué)院藥理學(xué)教授張昌紹，是從中藥研究抗瘧藥的先驅?zhuān)?946年和1948年分別在《科學(xué)》和《自然》報道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是，他于1967年自殺。文革中，相當一部分科學(xué)工作者被關(guān)牛棚，更多的被「靠邊站」。

　　到1970年代初期，中國的大學(xué)、科研機構很多人還無(wú)所事事，甚至每天工作時(shí)間主要活動(dòng)是看只有一張（4版）的《人民日報》等報刊，上班下棋、打撲克、織毛衣都非罕見(jiàn)。許多科技書(shū)籍進(jìn)了廢品收購站。全國的中學(xué)多年無(wú)「生物學(xué)」課程，而改裝成《農業(yè)基礎知識》，目的是教學(xué)生種田、養雞、養豬、養牛、養魚(yú)。

　　中國直至1980年代以前，科研經(jīng)費和科研課題一直極少。1950到1960年代，中國由于國防的需要曾強力支持和成功地研制「兩彈一星」（星的計劃以導彈和太空計劃持續至今）。十年文革期間科研經(jīng)費更少，也不可能得到「兩彈一星」同等的國力支持。抗瘧研究的「523任務(wù)」是一個(gè)，它導致了青蒿素的發(fā)現。此外，因毛澤東的疾病（雖然不清楚他本人是否知道），在1970年代曾設置幾個(gè)全國性研究課題，如各地都有的「氣管炎辦公室」，也大量收集過(guò)中草藥方劑。

　　應該指出，文革中有幾年相當大量的科學(xué)刊物完全停刊。在極左思潮主導下，中國的所有文章（無(wú)論是論文還是報刊上的文章），除了毛澤東的出版物和馬列經(jīng)典外，有段時(shí)間幾乎都不標明作者，特別是個(gè)人作者，要么不標作者、要么用集體作者（如「青蒿素協(xié)作組」「胰島素合作組」）。不標明作者對以后確定科研工作的功勞帶來(lái)較大困難，這也是青蒿素成就歸屬有爭論的原因之一。為了平等而取消標明作者，帶來(lái)其后更多爭論，頗具諷刺意味。

　　在現在看來(lái)荒謬的極左時(shí)代，有些出于意識形態(tài)的社會(huì )措施，并非完全無(wú)效果。比如，受教育的人被迫到農村，被農民邀請做老師（雖然這不是決策者的本意），從而提高對農村的教育水平有所貢獻。毛澤東曾明確要求城市的醫生到農村為農民看病。「巡回醫療隊」因此而組成，有助于提高農村的醫療水平。和本文有關(guān)的是，巡回醫療隊導致了發(fā)現三氧化二砷治療白血病的作用。即使今天，如果更加尊重人們的自愿，這類(lèi)措施仍能起較好的作用。

　　在這樣的時(shí)代背景下，出現重要的發(fā)現，說(shuō)是奇跡不算很夸大。

　　青蒿素和屠呦呦

　　現在不少人知道青蒿素（artemisinin）的作用。它起效快，可以在一線(xiàn)使用，也是在其他常用藥物如氯喹出現抗藥性情況下，可以改用的藥物。當然，青蒿素并非無(wú)缺點(diǎn)，也不是可以替代其他所有抗瘧藥的唯一藥物。但是，它治療了很多病人。在結構上，青蒿素完全不同于其他抗瘧藥，是全新的一類(lèi)藥物，迄今國內外仍然試圖尋找更好的衍生物，以便改進(jìn)療效、減少抗藥性。在科學(xué)上，青蒿素作用的機理，尚未完全闡明，仍是有待深入研究的科學(xué)問(wèn)題。

　　不少人知道青蒿素的發(fā)現過(guò)程，但有較大爭論。主要的一個(gè)問(wèn)題是，屠呦呦是否可以作為其代表人物？

　　全國性抗瘧研究計劃「523任務(wù)」，據說(shuō)（但筆者未見(jiàn)資料證明）起始于毛澤東主席和周恩來(lái)總理應越南的要求、也考慮中國南方存在的瘧疾問(wèn)題。當然，今天的公開(kāi)秘密是中國曾有幾十萬(wàn)軍人援助越南抵抗美國，雖然以高射炮兵和工程兵等形式。我們所見(jiàn)的正式文件，參與的主要是一些司局級官員，基本未見(jiàn)部級及其以上負責人出現。其正式組織成立于國家科技委員會(huì )與解放軍總后勤部于1967年5月23日開(kāi)始的一周聯(lián)合會(huì )議「瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì )議」，那是文革中開(kāi)會(huì )都怕找不到安穩地方的時(shí)期。組織有統一的領(lǐng)導（解放軍總后勤部、衛生部、國家科技委員會(huì )等），其協(xié)調辦公室一直設在軍事醫學(xué)科學(xué)院。參與的單位遍布全國，北京、上海、云南、山東…，人員至少幾百。毫無(wú)疑問(wèn)，這是一個(gè)全國性的大規模合作項目，其中有很多人起了作用。

　　但是，青蒿素的發(fā)現是否有代表人物？誰(shuí)是代表人物？

　　1969年，高年資科學(xué)家絕大多數「靠邊站」了，不可能參加科學(xué)研究。中醫研究院中藥研究所的實(shí)習研究員屠呦呦等應召加入「523任務(wù)」。

　　「523任務(wù)」分為幾部分：仿造西藥或制造衍生物、從中藥中尋找抗瘧藥、制造驅蚊劑等。中藥部分，不同研究小組試了很多中藥，包括藥效較強、但副作用較大的常山(Dichroafebrifuga)。

　　張昌紹等于1940年代曾對常山有開(kāi)創(chuàng )性的研究。他和同事于1943年報道用常山的粗提物治療瘧疾病人，1945年報道常山所含三種生物堿在雞的瘧疾模型上有作用，1946報道常山堿B（dichroineb，后稱(chēng)dichroineb）在雞虐模型的抗瘧作用，1948年報道常山提取的常山堿g（dichroineg），常山堿b（dichroineb），常山次堿（dichroidine）和喹唑啉（quinazolone）具有抗瘧作用，1947年和1948年確定所有這些生物堿的分子式。

　　「523任務(wù)」再次考慮和研究了常山，但遇到同樣問(wèn)題：雖然抗瘧作用強，嘔吐的副作用也很強，未能克服而不能推廣應用。但是，研究常山的路徑和方法，基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。

　　而青蒿(Artemisiaannua)不僅記載于古代中藥書(shū)中，而且在1950年代和1960年代，中國民間也有使用的記錄。屠呦呦研究小組的余亞綱梳理過(guò)可能的抗瘧中藥，開(kāi)列了有808個(gè)中藥的單子，其中有烏頭、烏梅、鱉甲、青蒿等。軍事醫學(xué)科學(xué)院用鼠瘧模型篩選了近百個(gè)藥方，青蒿提取物有60%到80%的抑制率，但不穩定。

　　屠呦呦給自己研究小組提供的清單含多個(gè)中藥，包括礦物藥：黃丹、雄黃、硫黃、皂礬、朱砂等；動(dòng)物藥：鼠婦、地龍、蛇蛻、穿山甲、鳳凰衣等；植物藥：地骨皮、甘逐、黃花、菱花、鴉膽子、青蒿、馬鞭草等。1971年初，余亞綱從抗瘧科研小組調出去研究支氣管炎。屠呦呦研究小組后來(lái)也觀(guān)察到青蒿的效果，但水煎劑無(wú)效、95%乙醇提取物藥效僅30%到40%。應該附帶指出，有些古書(shū)曾記載熱水煮青蒿用于治療瘧疾，這種不可靠的記載妨礙了發(fā)現中藥的真正作用。

　　1971年下半年，屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗瘧作用達95%到100%，這一方法是當時(shí)發(fā)現青蒿粗提物有效性的關(guān)鍵。1972年3月，屠呦呦在南京「523任務(wù)」的會(huì )議上報告這一結果，獲得大家注意，但并未成為唯一的重點(diǎn)，會(huì )議總結時(shí)組織者建議「鷹爪要盡快測定出化學(xué)結構，并繼續進(jìn)行合成的研究；仙鶴草再進(jìn)一步肯定有效單體臨床效果的基礎上，搞清化學(xué)結構；青蒿、臭椿等重點(diǎn)藥物，在肯定臨床效果的同時(shí)，加快開(kāi)展有效化學(xué)成分或單體的分離提取工作」。

　　其后，屠呦呦研究小組的工作集中于青蒿。倪慕云先試圖獲得青蒿中的活性化合物，以后鐘裕容成功地獲得結晶「青蒿素II」（后稱(chēng)青蒿素），屠呦呦于1974年2月份在中醫研究院召開(kāi)的青蒿座談會(huì )（中醫研究院中藥研究所、山東中醫藥研究所、云南省藥物研究所共同參加）上提到了青蒿素II的分子式。從明確青蒿乙醚中性提取物（黑色膠狀物，抗瘧有效組分）的抗瘧效果到獲得青蒿素（白色針狀結晶，抗瘧有效單體），從而確定了抗瘧分子。

　　屠呦呦研究小組成員還與其他研究組合作，其中起重要作用的有中國科學(xué)院上海有機所、中國科學(xué)院生物物理研究所等，分析青蒿素分子、解析其結構。這些研究小組發(fā)現青蒿素是一種新型的倍半萜內酯。在1972年獲知屠呦呦小組青蒿粗提物有效的信息后，山東寄生蟲(chóng)病研究所與山東省中醫藥研究所合作，云南省藥物研究所獨立分別進(jìn)行青蒿的提取工作。山東省中醫藥研究所和云南省藥物研究所分別獲得抗瘧有效單體，并命名為「黃花蒿素」（山東）和「黃蒿素」（云南）。1974年初，北京的青蒿素、山東的黃花蒿素和云南的黃蒿素初步被認為相同的藥物。

　　重要的是，根據我們對青蒿素發(fā)現歷史的分析，雖然有很多爭論，但無(wú)異議的是：

　　1）屠呦呦提出用乙醚提取，對于發(fā)現青蒿的抗瘧作用和進(jìn)一步研究青蒿都很關(guān)鍵；

　　2）具體分離純化青蒿素的鐘裕容，是屠呦呦研究小組的成員；

　　3）其他提取到青蒿素的小組是在會(huì )議上得知屠呦呦小組發(fā)現青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進(jìn)行的，獲得純化分子也晚于鐘裕容。

　　有關(guān)青蒿素的歷史回顧很多。一個(gè)藥物的發(fā)現，除了確定粗提物有效以外還有提純、藥理、結構、臨床等部分。屠呦呦的工作有前人的基礎，她的研究小組其他成員有重要貢獻。也不能忽略其他研究小組和科學(xué)家的重要作用。例如，中醫研究院曾學(xué)習云南和山東的青蒿素提取工藝。在中醫研究院用自己提取的結晶做臨床實(shí)驗結果不夠理想并發(fā)現毒副作用時(shí)，云南藥物所羅澤淵等人提供的結晶通過(guò)廣州中醫藥大學(xué)的李國橋等人明確其對惡性瘧尤其是腦型瘧有效。而現在使用較為廣泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物則是由中國科學(xué)院上海藥物所李英等和廣西桂林制藥廠(chǎng)劉旭等于1976年后多年研究的結果。

　　本文集中于一點(diǎn)：屠呦呦在青蒿素的發(fā)現過(guò)程中起了關(guān)鍵作用。

　　我們希望其他歷史學(xué)工作者進(jìn)行更深入和全面的研究，讓人們知道「523任務(wù)」組織者和其他主要貢獻者的工作。

　　三氧化二砷和張亭棟

　　砒霜的化學(xué)成分為三氧化二砷。

　　用砒霜治病，中藥有傳統，西方也曾用過(guò)。含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等。北宋的《開(kāi)寶詳定本草》、明朝李時(shí)珍的《本草綱目》都記載了砒霜的藥性。西方在十九世紀和二十世紀三十年代也曾用三氧化二砷治療白血病，但未獲普遍接受。

　　在巡回醫療過(guò)程中，哈爾濱醫科大學(xué)第一附屬醫院的藥師韓太云從民間中醫得知用砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾酥等治療淋巴結核和癌癥。1971年3月，韓太云將它們改制水針劑，稱(chēng)「713」或「癌靈」注射液，通過(guò)肌肉注射，對某些腫瘤病例見(jiàn)效，曾在當地風(fēng)行一時(shí)，但因毒性太大而放棄。

　　哈爾濱醫科大學(xué)附屬第一醫院中醫科的張亭棟與韓太云合作繼續此工作。1972年后，張亭棟等一方面主要集中做白血病，而不是無(wú)選擇地應用于很多疾病，另一方面他們分別檢測「癌靈」的組分，發(fā)現只要有砒霜就有效，而輕粉帶來(lái)腎臟毒性、蟾酥帶來(lái)升高血壓的副作用，后兩者無(wú)治療作用。

　　他們的第一篇論文發(fā)表于1973年。張亭棟、張鵬飛、王守仁、韓太云在《黑龍江醫藥》報道他們用「癌靈注射液」（以后也稱(chēng)「癌靈1號」）治療6例慢性粒細胞白血病病人。他們明確知道主要用了砒霜的化學(xué)成分「亞砷酸（三氧化二砷）」和微量「輕粉（氯化低汞）」。經(jīng)過(guò)治療，6例病人癥狀都有改善，其中一例為慢性白血病發(fā)生急性變的患者也有效。該文還提到還在研究對急性白血病的治療效果。

　　1974年，他們以哈醫大一院中醫科和哈醫大一院檢驗科署名在《哈爾濱醫科大學(xué)學(xué)報》發(fā)表「癌靈1號注射液與辨證論治對17例白血病的療效觀(guān)察」，總結從1973年1月至1974年4月對不同類(lèi)型白血病的治療效果，發(fā)現「癌靈1號」對多種白血病有效、對急性白血病可以達到完全緩解。1976年哈醫大一院中醫科曾撰文「中西醫結合治療急性白血病完全緩解五例臨床紀實(shí)」，介紹5例經(jīng)治療后完全緩解的患者的診治過(guò)程及各種臨床表。

　　1979年，榮福祥和張亭棟在《新醫藥雜志》報道「癌靈1號」治療后存活4年半和3年的兩例病人，皆為急性粒細胞性白血病。

　　1979年張亭棟和榮福祥發(fā)表他們當年的第二篇論文，在《黑龍江醫藥》，題為「癌靈一號注射液與辯證論治治療急性粒細胞型白血病」，總結他們從1973年至1978年治療急性粒細胞型白血病共55例。其中1973年至1974年單用「癌靈一號」治療23例，1975年至1976年用「癌靈一號」加其他中藥和少量化療藥物治療20例，1977年至1978年用「癌靈一號」加其他中藥和加少量化療治12例。對每一個(gè)病例，他們都根據血象分型，有明確的療效觀(guān)察。全部55例都有不同程度的好轉，緩解率70%，12例完全緩解，對病人的毒副作用小。他們還用十倍于成人的劑量，給12只家兔注射「癌靈一號」，未見(jiàn)心、肝、脾、腎毒性作用。如果說(shuō)，1973年的論文是他們發(fā)現「癌靈一號」的開(kāi)創(chuàng )性論文，1979年這篇就是張亭棟等有關(guān)「癌靈一號」的代表性論文。

　　有三個(gè)重要問(wèn)題值得討論：

　　1）張亭棟等是否確切知道治療癌癥的作用來(lái)源于「癌靈一號」，而不是同時(shí)使用的其他中藥和化療西藥；

　　2）他們是否意識到「癌靈一號」的作用來(lái)源于三氧化二砷，而無(wú)需汞；

　　3）他們是否知道三氧化二砷對急性早幼粒細胞白血病的作用。

　　這三個(gè)問(wèn)題，在1979年《黑龍江醫藥》雜志中可以看到張亭棟和榮福祥有明確答案：

　　1）有三例病人（一位成人、兩位兒童），單純使用「癌靈一號」，不用其他中藥、不用化療西藥，也顯示療效，其中當時(shí)兒童存活已經(jīng)4年，成人已存活9個(gè)月。在使用其他中藥時(shí)，他們也指出其他中藥并非治療白血病、而用來(lái)支撐病人身體狀況；

　　2）在第11頁(yè)，他們指出「癌靈一號」之有效成分為三氧化二砷；

　　3）在第10頁(yè)和第11頁(yè)，他們兩次明確指出對早幼粒型白血病效果最好。

　　可以說(shuō)，到1979年，張亭棟和不同的同事合作發(fā)表的論文，清晰地奠定了我們今天的認識：三氧化二砷可以治療白血病，特別是急性早幼粒白血病（法國-美國-英國FAB分型的M3型白血病，也即acutepromyelocyticleukemia，APL）。

　　1981年哈爾濱醫科大學(xué)附屬第一醫院中醫科（文章最后注腳標明指導：張亭棟；執筆：李元善，胡曉晨；參加人：李明祥，張鵬飛，榮福祥，孫洪德，李會(huì )榮，吳云霞，檢驗科血研究室）在《黑龍江中醫藥》發(fā)表「癌靈1號結合辨證施治治療急性粒細胞白血病73例臨床小結」，報道「癌靈一號」對急性粒細胞白血病完全緩解率達24%、總緩解率達86%。1982年的全國中西醫結合治療白血病座談會(huì )上，張亭棟、李元善交流了「癌靈1號治療急性粒細胞白血病臨床實(shí)驗研究—附22例完全緩解分析」和「98例非淋巴細胞白血病分型與臨床療效探討」。

　　1984年，張亭棟和李元善在《中西醫結合雜志》發(fā)表「癌靈1號治療急性粒細胞白血病臨床分析及實(shí)驗研究」，總結他們1972年以來(lái)治療的81例急性粒細胞白血病，分析其中完全緩解的22例。他們指出，完全緩解的22例中，7例為M2型，15例為M3型白血病。他們也再次指出「以M3型效果尤為顯著(zhù)」。1985年張亭棟等撰寫(xiě)「癌靈1號（713）注射液治療急性非淋巴細胞白血病臨床觀(guān)察及實(shí)驗研究」。

　　1991年在《中醫藥信息》雜志，孫鴻德、馬玲、胡曉晨、張亭棟、榮福祥、王欽華、李金梅、馮秀芹發(fā)表「癌靈1號結合中醫辨證施治急性早幼粒白血病長(cháng)期存活16例報告」，應該是延伸1984年張亭棟和李元善的文章。他們報道從1974年到1985年以「癌靈一號」治療急性早幼粒白血病32例，19例完全緩解，16例存活超過(guò)五年。

　　1992年，孫鴻德、馬玲、胡曉晨、張亭棟在《中國中西醫結合雜志》發(fā)表「癌靈1號結合中醫辨證治療急性早幼粒白血病32例」，作為「經(jīng)驗交流」，實(shí)質(zhì)相同于1991年論文。比較奇怪的是，英文文獻基本都引用這篇文章。該文同1991年論文一樣都是中文，內容不過(guò)是1991年論文的簡(jiǎn)介，而實(shí)際發(fā)現最早發(fā)表于1973年，到1979年已明確了對APL的作用最好。而1992的論文在本質(zhì)上與1979年的文章無(wú)差別，既沒(méi)有改變所用的藥物成分、也沒(méi)有改變適應癥。可見(jiàn)國際同行對于此一重要發(fā)現的年代毫不知情。

　　張亭棟研究的幾個(gè)問(wèn)題

　　張亭棟等當時(shí)的研究沒(méi)有設置同時(shí)對照。這是因為他們不知道對照的規范，還是覺(jué)得不能用不治療作為對照？1982年，張亭棟在《中西醫結合雜志》發(fā)表的評論，顯示他知道醫學(xué)研究的規范，但他指出「對于較嚴重疾病的患者建立對照組，即使是建立無(wú)害的『空白對照』，也是不允許的，只能用平素認為較好的療法與新療法來(lái)對照觀(guān)察。而對于某些『絕對』的治療也可以不必選用對照組，如對急性白血病或其他惡性腫瘤等」。張亭棟這種說(shuō)法有些人會(huì )接受，有些人不會(huì )接受，但其道理很清晰。

　　張亭棟的臨床實(shí)驗設計與同期的國內外研究相比如何？1973年法國B(niǎo)ernard等用柔紅霉素的新療法是與過(guò)去療法比較。1983年到1986年國外的幾個(gè)病例，也都無(wú)對照而發(fā)表，它們是：美國Flynn等（1983）、瑞典的Nilsson（1984）、荷蘭的Daenen等（1986）、美國的Fontana等（1986）。人們熟知的1988年王振義課題組對24位病人的報道，也未設對照。所以，張亭棟等在1973年到1979年的工作，并不低于同期國內外臨床研究的標準。

　　中醫理論（CMT）是否對于三氧化二砷治療白血病有指導作用？如果我們今天復習這些文獻，看不到中醫辨證分型對三氧化二砷治療白血病的意義。比如，他們談到對急性白血病的中醫分為五型，而治療時(shí)使用三氧化二砷并無(wú)差別，對其他輔助的中藥，也許這些分型起作用，雖然也待證明。而西醫對白血病的分型才對他們找到適應癥起了作用。他們完全放棄中醫辨證分型以后，適應癥和效果更確切。有趣的是，張亭棟、張鵬飛、王守仁、韓太云在1973年的第一篇論文完全沒(méi)談中醫理論，而其后發(fā)表的多篇論文含中醫辨證分型。奇怪的是，雖然他們說(shuō)治療作用來(lái)源于三氧化二砷，但他們直到1996年才完全放棄輕粉（氯化亞汞）。是他們考慮了中醫理論、還是不愿改已經(jīng)證明有效的藥方？

　　誠然，未能證明中醫理論并非否認中醫理論，但是，從這兩個(gè)藥的例子中我們尚不清楚中醫理論對中藥的科學(xué)研究是否必需。

　　中國對急性早幼粒白血病治療的貢獻

　　急性早幼粒白血病（APL），曾被認為是白血病中比較兇猛且易致死的一種。1973年，法國巴黎第十大學(xué)的Bernard等報道他們自1967年以來(lái)用西藥（daunorubin，柔紅霉素）治療APL的結果。此后蒽環(huán)類(lèi)抗生素(anthracycline，包括柔紅霉素)和阿糖胞苷（cytosinearabinoside）的化療方案成為世界上治療APL的主流方法。1973年張亭棟等發(fā)現三氧化二砷（As2O3）對白血病的治療作用，至1979年完全清楚其最佳適應癥為APL。

　　1983年，Koeffler總結了多種化合物（包括維甲酸）在體外細胞培養對人白血病細胞的分化作用。1983年，美國明尼蘇達大學(xué)的Flynn等報道用13-順式維甲酸治療一例APL病人，緩解了白血病、但病人后因其他緣故去世。1984年，瑞典Lund大學(xué)醫院內科的Nilsson報道用13-順式維甲酸治療一例APL。1986年荷蘭的Daenen等報道用順式維甲酸治療一例APL。1986年美國西弗吉尼亞大學(xué)的Fontana等報道用13-順式維甲酸治療一例APL。

　　1985年，上海第二醫科大學(xué)王振義用全反式維甲酸治愈一例5歲白血病兒童。1987年王振義課題組在英文版《中華醫學(xué)雜志》報道用全反式維甲酸（合并其他化療藥物或單獨）治療六例APL病人。1988年，王振義課題組在美國《血液》雜志發(fā)表論文，總結他們用全反式維甲酸治療24例APL病人，獲得完全緩解。這篇論文使全反式維甲酸在國內外較快得到重復和推廣，為APL病人帶來(lái)福音。

　　1995年，大連解放軍中醫血液病專(zhuān)科中心黃世林、郭愛(ài)霞、向陽(yáng)、王曉波和大連醫科大學(xué)附屬第一醫院的林慧嫻、富麗等在《中華血液學(xué)雜志》發(fā)表「復方青黛片為主治療急性早幼粒白血病的臨床研究」，以復方青黛片治療60例APL，完全緩解率達98%。所用中藥復方含青黛、太子參、丹參、雄黃，其中雄黃含硫化砷(arsenicdisulfide)。

　　1996年2月，哈爾濱醫科大學(xué)第一臨床醫院的張鵬、王樹(shù)葉、胡龍虎、施福東、邱鳳琴、洪珞珈、韓雪英、楊惠芬、宋穎昭、劉艷平、周晉、金鎮敬在《中華血液學(xué)雜志》發(fā)表「三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細胞白血病」，總結他們自1992年至1995年用三氧化二砷（不含汞）治療130例APL病人中完成一個(gè)及以上療程的72例。初治患者完全緩解率為73%，復發(fā)患者完全緩解率為52%，與全反式維甲酸無(wú)交叉耐藥。

　　1996年8月1日美國《血液》雜志發(fā)表陳國強、朱軍、石學(xué)耕、倪建華、仲豪杰、SiGY、金小龍、唐瑋、李秀松、熊樹(shù)民、沈志祥、孫GL、馬軍、張鵬、張亭棟、GClaude、陳賽娟、王振義、陳竺的合作論文，報道陳竺、王振義、陳賽娟等帶領(lǐng)上海血液研究所，用體外培養白血病細胞，研究三氧化二砷治療白血病作用的分子機理。

　　1997年，徐敬肅、段秀錦、徐瑩、辛曉敏、宋曉紅、張庭棟（原文筆誤「張亭棟」的名字）在《中國血液學(xué)雜志》報道對于一例反復發(fā)作三次的APL病人，每次用「癌靈一號」，獲得20年存活。

　　1997年《血液》雜志發(fā)表上海的沈志祥、陳國強、倪建華、李秀松、熊樹(shù)民等論文，他們用純三氧化二砷治療15例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全緩解率。

　　1998年，世界最權威的醫學(xué)雜志《新英格蘭醫學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表美國紐約的Sloan-Kettering癌癥紀念醫院和康奈爾醫學(xué)院的Soignet等的論文。他們給常規化療后復發(fā)的12例APL病人使用三氧化二砷，觀(guān)察到11例完全緩解，其機理可能和細胞部分分化和細胞凋亡有關(guān)。

　　NEJM文章導致國際醫學(xué)界廣泛接受三氧化二砷對APL的治療作用，起到了此前20多年中國醫生在中文雜志上未能起到的作用。

　　遲遲未至的認同

　　以屠呦呦和張亭棟為代表的研究人員做出的成果都得到了普遍應用，直接產(chǎn)生了治病救人的效果。

　　但是，由于不同的原因，兩位科學(xué)家個(gè)人沒(méi)有獲得中國充分的認可，也缺乏國際肯定。

　　青蒿素的發(fā)現和應用，廣為人知。而屠呦呦的貢獻，卻一直有爭議。其原因還待更多史家細究。一個(gè)重要的文化問(wèn)題是，面對重要的發(fā)現，出現矛盾時(shí)，中國的有關(guān)部門(mén)不是確切地搞清楚各人的功勞而是回避矛盾、袖手旁觀(guān)，導致缺乏認可。而國外的科學(xué)家和醫藥界不可能搞清楚中國內部刊物和會(huì )議的記錄。

　　我們在研究青蒿素歷史過(guò)程中讀了中國有關(guān)部門(mén)沒(méi)有費時(shí)研讀的材料。矛盾和不清有多個(gè)來(lái)源。與齊心協(xié)力的「兩彈一星」大計劃不同，青蒿素的研究矛盾不斷，有不同研究小組之間矛盾，也有研究小組內部不同成員之間的矛盾。當時(shí)的研究人員，因為文革的原因，一般年資都比較低，屠呦呦作為研究小組負責人僅為「實(shí)習研究員」，文革后才晉升為副研究員。

　　論文寫(xiě)作不及時(shí)、發(fā)表不規范。在此，文革的陰影很明顯。常規科學(xué)實(shí)踐中（無(wú)論是彼時(shí)的西方還是現在的中國），屠呦呦在1972年3月不一定要在發(fā)表論文以前在會(huì )上共享結果，而可以先發(fā)表乙醚提取的文章以后在共享。她的研究小組也應該會(huì )先發(fā)表鐘裕容純化獲得青蒿素晶體的文章。這兩篇文章應該建立屠呦呦小組的發(fā)現優(yōu)先權。而實(shí)際上，起初她們在關(guān)門(mén)會(huì )議上報告，等到1977年才發(fā)表第一篇中文論文，而且還是以「青蒿素協(xié)助組」的集體筆名。英文論文更滯后到1982年，用「青蒿素及其衍生抗瘧藥合作組」的集體筆名。這樣埋下了進(jìn)一步爭議的伏筆。

　　當然，如果按現在作者先發(fā)表論文再與他人分享的常規，爭論會(huì )少很多，容易為作者評功。不過(guò)，這樣對有些病人并不一定是最好：如果都要等一家發(fā)了論文，其他課題組才能用藥，有些病人那時(shí)就不可能及時(shí)用藥而無(wú)治療機會(huì )、甚至可能因此喪生。

　　從多個(gè)來(lái)源的信息提示，屠呦呦突出自己作用時(shí)未充分肯定其他研究小組和自己研究小組其他成員的作用，包括她后來(lái)的出版物引用文獻時(shí)，將他人的名字省略、自己的名字前移，也為「523任務(wù)」其他參與者所詬病。我們作為無(wú)爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難，不理解她把中醫研究院的原始材料至少有段時(shí)間收藏在自己家，不愿給我們看。

　　張亭棟雖然被《紐約時(shí)報》報道過(guò)，但未受中國的肯定，在國際學(xué)術(shù)和醫學(xué)界也基本繼續默默無(wú)聞，其原因不在于矛盾。他的研究小組，有人（孫鴻德）提出過(guò)專(zhuān)利爭議，但時(shí)間比較晚、且未獲法庭贊同。從1973年開(kāi)始發(fā)表的論文可以看到，張亭棟的關(guān)鍵作用很清晰。他未被很好地認可，可能與他工作地點(diǎn)有關(guān)，也和他英文論文較少、缺乏國際視野和國際交流有關(guān)。不能完全排除他本人未充分意識到其工作重要程度的可能性。

　　1998年，在《中西醫結合雜志》，陳國強、陳賽娟、王振義、陳竺在專(zhuān)題筆談中介紹「自70年代初期，哈爾濱醫科大學(xué)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)哈醫大）在臨床實(shí)踐中發(fā)現三氧化二砷（簡(jiǎn)稱(chēng)氧化砷）治療急性早幼粒白血病（APL）有效。近兩年來(lái)，我們與哈醫大合作，應用氧化砷注射液治療對全反式維甲酸（ATRA）和常規化療藥物耐用的APL復發(fā)病人」，肯定了哈醫大的工作。

　　但幾乎所有英文文獻作者似乎都不知道張亭棟的關(guān)鍵作用，引用的文獻不提他的名字。而且，幾乎所有英文文獻并不知道張亭棟早在1973年到1979年就已經(jīng)發(fā)表論文，報道他們發(fā)現三氧化二砷治療白血病的作用。很多英文文獻，包括國內學(xué)者在國外發(fā)表的文獻以及國外學(xué)者的文獻，都將三氧化二砷治療白血病的發(fā)現引用成1992、甚至1996年。例如，重復中國結果、也非常有助于將中國發(fā)現推到世界的1998年Soignet等的論文，在摘要中說(shuō)中國有兩篇報道三氧化二砷治療APL的文章，在引言中稱(chēng)中國最近有報道三氧化二砷可以引起APL完全緩解，然后引用了孫鴻德等1992年《中西醫結合雜志》的短篇「經(jīng)驗交流」、張鵬等1996年《中國血液學(xué)雜志》、沈志祥等1997年《血液》等論文，而未引用張亭棟發(fā)表于1973和1979的文章。

　　1996年《科學(xué)》記者對三氧化二砷的介紹，雖然介紹了張亭棟，但說(shuō)他的文章發(fā)表于1992年。

　　張亭棟本人很少發(fā)表英文論文。2001年，張亭棟和陳國強為共同第一作者（其他作者為王鑄鋼、王振義、陳賽娟，通訊作者為陳竺）在國際期刊《癌基因》發(fā)表論文，介紹三氧化二砷。在引言中，他們稱(chēng)最近發(fā)現三氧化二砷對APL的作用，引用陳國強等1996年《血液》論文。在正文第二頁(yè)內，說(shuō)三氧化二砷的研究始于1971年，但未引用文獻。號稱(chēng)治療了一千多不同癌癥的病人，觀(guān)察到對幾種癌癥的作用，包括「慢性粒細胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特別是APL」，但也未引用文獻。然后，文章說(shuō)對APL作用的初步報道于1992年，也是引用孫鴻德的「經(jīng)驗交流」。這樣，張亭棟本人作為第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的幾篇文獻，全部淹沒(méi)了自己在1973年和1974年公開(kāi)發(fā)表的三氧化二砷對白血病的療效、和1979年明確提出對APL療效最好的發(fā)現。

　　2002年朱軍、陳竺、Lallemand-Breitenbach、deThe等在《自然綜述癌癥》介紹砒霜治療作用時(shí)，在插圖中顯示了1970年代張亭棟的里程碑工作，但引文是孫鴻德等（1992）和張鵬等（1996）的論文，在參考文獻中孫鴻德文章下注明它「證明三氧化二砷治療APL作用的第一篇論文」）。

　　因為1992和1996這兩篇文章是中文文章，而且它們未引用1970年代的文獻，所以，國外學(xué)者即使請人翻譯這兩篇的全文、也不能從中知道原始文獻。

　　王振義和陳竺2008年在《血液》雜志綜述APL研究進(jìn)展，對于三氧化二砷對多種癌癥的治療，引文為朱軍等（2002）的文章。對三氧化二砷治療APL引文為孫鴻德等（1992）、以及張鵬等(1996)、陳國強等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。

　　因此，張亭棟的作用和發(fā)現年代，在國際上幾乎不為人知。

　　肯定張亭棟和屠呦呦的意義

　　中國和世界肯定張亭棟和屠呦呦等，不僅是對他們遲到的感謝，也有利于中國和世界認識中藥是尚未充分開(kāi)發(fā)的寶庫。人們必須研讀中文文獻，可能還需透過(guò)幾層迷惑，才能發(fā)現哪一個(gè)藥是針對哪一個(gè)疾病，正如屠呦呦和張亭棟在1970年代所做。

　　直接提示我們的是：可以通過(guò)研究確定三氧化二砷是否確實(shí)還有其他治療作用。因為張亭棟和其他中國研究者曾報道三氧化二砷可以治療多種癌癥，包括肝癌、食管癌、胃癌、結腸癌、淋巴肉瘤等。比如，方錦聲等1981年在《江蘇省醫學(xué)科學(xué)情報所》總結其對42例晚期原發(fā)性肝癌的治療作用，「癌靈一號」加外科手術(shù)的三年存活率為42%，其中5例生存超過(guò)5年，而單純手術(shù)的三年存活率為8%，無(wú)超過(guò)5年者。1988年李元善、張亭棟、王興榕、劉旭在《腫瘤防治研究》報道他們在體外細胞培養觀(guān)察到「癌靈一號」對肝癌細胞系的作用。

　　間接提示：嚴格地研究其他中藥成分的作用，可能還會(huì )有更多發(fā)現。比如中國一些醫院模模糊糊用的一些藥、和很多企業(yè)馬馬虎虎地制造和推銷(xiāo)的一些藥，如果經(jīng)過(guò)嚴格檢驗和研究，可能會(huì )更明確適應癥、有更好療效，世界才能接受，真正適合的病人才能得到幫助。

　　研究「523任務(wù)」的歷史，有助于了解中國大科學(xué)計劃、大協(xié)作的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。「兩彈一星」是成功的例子，青蒿素的經(jīng)驗并不同于兩彈一星。而彼時(shí)還有遍布全國的「氣管炎辦公室」「慢性老年性肺心病」等課題，耗費的人力、物力不少，是取得了我們大家不熟知的成果，還是結局不樂(lè )觀(guān)？汲取這些先例的經(jīng)驗和教訓，對目前的多個(gè)大項目，也許有所裨益。

　　如果屠呦呦和張亭棟獲得了中國的廣泛認可、甚至世界的肯定，我們希望，中國大眾不能簡(jiǎn)單地英雄崇拜，更不應該否認其他人的工作。在青蒿素發(fā)現過(guò)程中，很多人參與并作出重要貢獻，包括「523任務(wù)」組織者，也包括云南的羅澤淵，山東的魏振興，廣東的李國橋，北京的李鵬飛、梁麗，上海的吳照華、周維善和吳毓林等。屠呦呦研究小組的鐘裕蓉、余亞綱、倪慕云也有重要貢獻。解放軍戰士、農民是早期臨床療效的志愿者，而那時(shí)志愿的程序不同于現在。

　　最重要的是，這些藥物救了成千上萬(wàn)人的生命，我們應該推崇他們的工作、肯定他們的成就。科學(xué)，有著(zhù)客觀(guān)的標準，通過(guò)爭論可以將我們帶近真理。