帕尼單抗+FOLFOX4治療可應用與RAS野生型轉移性結直腸癌

2014-04-05 來(lái)源：健客網(wǎng)社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：KRAS基因外顯子2突變的轉移性結直腸癌患者不能從抗表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)治療中獲益。其他活化的RAS突變或許也是預測抗EGFR治療的陰性生物標志物。法國Saint Herblain研究所的Douillard博士等人進(jìn)行了深入研究，他們發(fā)現，帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療可改善無(wú)RAS突變的轉移性結直腸癌患者的總生存期

　　研究要點(diǎn)：

　　在標準化療方案中加入帕尼單抗后，存在其他RAS突變的患者預后更差；

　　與單用奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案相比，使用帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療的攜帶野生型KRAS外顯子2并存在其他RAS突變的患者無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總生存都更差；

　　KRAS基因外顯子2存在突變或其他RAS基因突變的患者無(wú)法從帕尼單抗治療中獲益。相反，對于那些無(wú)RAS突變的患者，與單用FOLFOX4方案相比，在此基礎上加入帕尼單抗的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存都更好；

　　無(wú)BRAF基因突變的患者，在聯(lián)合使用FOLFOX4方案和帕尼單抗后，無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)。

　　KRAS基因外顯子2突變的轉移性結直腸癌患者不能從抗表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)治療中獲益。其他活化的RAS突變或許也是預測抗EGFR治療的陰性生物標志物。法國SaintHerblain研究所的Douillard博士等人進(jìn)行了深入研究，他們發(fā)現，帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療可改善無(wú)RAS突變的轉移性結直腸癌患者的總生存期。

　　在該項前瞻性-回顧性分析中，研究人員評估了根據RAS(KRAS或NRAS)或BRAF狀態(tài)，帕尼單抗加奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案與單用FOLFOX4方案的有效性和安全性。總共有639例不攜帶外顯子2KRAS突變的轉移性結直腸癌的患者出現了以下結局的至少1項：KRAS外顯子3或4突變；NRAS外顯子2、3、4突變；或BRAF外顯子15突變。RAS狀態(tài)的總確定率為90%。

　　結果顯示，在無(wú)RAS突變的512全患者中，帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存期為10.1月，與之相比，單用FOLFOX4方案治療組則為7.9月。帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的總生存期為26.0月，與之相比，單用FOLFOX4方案治療組則為20.2月。總共有108例(17%)KRAS外顯子2無(wú)突變而存在其他RAS突變的患者。這些突變可引起帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存和總生存出現惡化，這與在KRAS外顯子2突變患者中的發(fā)現一致。BRAF突變是陰性預測因子。未發(fā)生新的安全性信號因子。

　　研究由此得出結論，其他RAS突變預示著(zhù)接受帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療后缺少應答。在無(wú)RAS突變的轉移性結直腸癌患者人群中，觀(guān)察到帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療可改善患者的總生存期。

　　研究背景：

　　對于轉移性結直腸癌患者而言，KRAS突變是一種預測抗表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)治療的已確定的生物標志物。需要特別指出的是，存在KRAS基因外顯子2突變的患者對抗EGFR治療無(wú)應答，若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內的化療方案聯(lián)合使用時(shí)結局更差。

　　根據對腫瘤遺傳狀態(tài)的分析結果更精確地選擇適應癥人群或可改善抗EGFR治療的獲益-風(fēng)險局面。研究提示，RAS(KRAS或NRAS)活性突變合并KRAS外顯子2突變是預測抗EGFR治療的陰性生物標志物。從已存在的生物化學(xué)和突變數據的基礎上來(lái)說(shuō)，它有生物學(xué)的合理性和可靠性。KRAS和NRAS是RAS癌基因家族的親密成員，其中任意一個(gè)基因在密碼子12,13,61,117,和146的突變導致鳥(niǎo)苷三磷酸-RAS結合蛋白水平上升。

　　此外，結直腸癌KRAS和NRAS的上述密碼子中存在突變，而這些突變有相互排斥的傾向；提示其間存在功能冗余或功能重復現象。RAS家族的第三個(gè)成員HRAS在結直腸癌病例中不經(jīng)常發(fā)生突變。臨床數據顯示RAS基因是一種陰性預測性生物標志物。在帕尼單抗單一治療的隨機3期試驗和其他研究中，大多數KRAS或NRAS突變型轉移性結直腸癌患者對抗EGFR治療無(wú)反應。

　　BRAF突變是RAS家族突變外的又一典型性突變，臨床數據提示BRAFV600E突變是患者生存結局的預后因素，但不能清晰地預測轉移性結直腸癌患者抗EGFR藥物治療的療效。研究報道轉移性結直腸癌和BRAF突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法無(wú)客觀(guān)反應，而上述突變的發(fā)生率又較低，因此很難作為預測療效的生物標志物存在。

　　既往研究顯示抗EGFR療法聯(lián)合基于奧沙利鉑的治療方案治療KRAS基因外顯子2突變亞組患者顯示出陰性結果。對有相似結局的亞組患者的生物標志物狀態(tài)進(jìn)行鑒定，狀態(tài)明確的其他生物標志物也會(huì )對治療方案的選擇產(chǎn)生影響。本文報道了一項前瞻性-回顧性、帕尼單抗加奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案較FOLFOX4方案單一治療經(jīng)治轉移性結直腸癌的隨機3期試驗的治療結果，并分析了RAS(KRAS和NRAS)基因和BRAF基因的常見(jiàn)廣譜突變對療效、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的影響。

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