在2014年世界胃腸道癌癥研討會(huì )上，有若干項研究試圖通過(guò)訪(fǎng)問(wèn)臨床試驗數據庫來(lái)評估有效性和治療“價(jià)值”，從而完成對上述問(wèn)題的回答。本文報道了若干關(guān)鍵發(fā)現的摘要。

　　靶向藥物的相對優(yōu)點(diǎn)

　　澳大利亞St.Leonards皇家北岸醫院的DavidChan博士表示，生物療法用于轉移性結直腸癌治療非常昂貴，關(guān)于其治療路徑的理想領(lǐng)域還存在爭議。不同的研究結果顯示其改善預后的潛力并不一致。一項薈萃分析評估了靶向藥物用于一線(xiàn)治療后進(jìn)展的患者的效果。

　　Chan博士及其同事評估了一線(xiàn)治療后血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）受體和表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）靶向藥物治療的效果，并與化療加生物制劑標準治療進(jìn)行比較。他們利用若干數據庫和Cochrane圖書(shū)館，主要腫瘤學(xué)會(huì )議紀錄以及關(guān)于EGFR抑制劑藥物西妥昔單抗、帕尼單抗，EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑regorafenib,抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗，VEGFTrapziv-aflibercept等試驗的未發(fā)表數據展開(kāi)了分析。

　　主要研究結果如下所示：

　　所有靶向藥物類(lèi)型都可改善復發(fā)性/難治性轉移性結直腸癌的無(wú)進(jìn)展生存率，并增加反應率。

　　貝伐單抗和aflibercep治療與總生存率的改善相關(guān)。

　　隨機效應模型顯示，EGFR抑制劑作為單藥或聯(lián)合化療以及regorafenib治療與對總生存率的特定效應更小有關(guān)，在一些試驗中其原因可能是交叉反應。最近出現的關(guān)于RAS檢測的數據可能改善西妥昔單抗和帕尼單抗的結果。所有類(lèi)型的3級/4級毒性反應均增加2倍以上，但無(wú)5級毒性事件發(fā)生。

　　EGFR抑制劑VS貝伐單抗

　　該項FIRE-3試驗比較了西妥昔單抗和貝伐單抗的療效，結果顯示總生存有所改善，但無(wú)進(jìn)展生存無(wú)改善。多倫多大學(xué)醫學(xué)院的醫學(xué)生AlexanderKumachev報道的一項關(guān)于一線(xiàn)治療的隨機對照試驗的系統回顧分析對上述藥物進(jìn)行了比較，發(fā)現結果依賴(lài)于分析方法。在對15項隨機試驗共6960例患者的評估中，研究者利用貝葉斯pairwise（對偶分析）以及網(wǎng)絡(luò )薈萃分析對EGFR抑制劑藥物和貝伐單抗的直接、非直接以及聯(lián)合無(wú)進(jìn)展生存和總生存的危險比進(jìn)行了比較。

　　直接對偶分析評估了兩項試驗—FIRE-3和PEAK試驗，前者比較了貝伐單抗與西妥昔單抗，后者比較了貝伐單抗和帕尼單抗。在該項分析中，無(wú)進(jìn)展生存的危險比為1.00，而總生存的危險比為0.76，顯示EGFR抑制劑藥物有優(yōu)勢。

　　研究人員將直接比較與非直接比較（13項生物制劑VS單一化療）以及網(wǎng)絡(luò )薈萃分析的結果相結合，發(fā)現總體無(wú)進(jìn)展生存危險比為1.10，趨勢傾向于貝伐單抗，總生存的危險比為0.95，提示無(wú)差異。舉例而言，EGFR抑制劑無(wú)總生存獲益。

　　研究人員指出，以FIRE-3為主的直接對偶薈萃分析結果提示，當與貝伐單抗比較時(shí)，EGFR抑制劑改善了總生存，但未改善無(wú)進(jìn)展生存。然而，非直接或聯(lián)合網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示，從現有文獻的所有相關(guān)數據綜合來(lái)看，并未證實(shí)上述發(fā)現。

　　FIRE-3試驗的結果可能有偶然性因素或試驗特異性因素，即將出現的(CALGB)80405試驗結果將提供進(jìn)一步的直接證據，以幫助更精確地做出評估。

　　獲益超過(guò)二線(xiàn)治療？

　　從一線(xiàn)治療到二線(xiàn)治療都使用化療方案加生物制劑可顯著(zhù)延長(cháng)老年患者的生存期和結腸癌特異性生存期，但二線(xiàn)治療之外再應用上述方案則無(wú)此效應。上述結果基于來(lái)自于SEER醫療保險數據庫的5129例轉移性結直腸癌患者的數據。這些患者均于2003年到2007年得到診斷，當時(shí)第三代生物制劑還未誕生。

　　巴爾的摩馬里蘭大學(xué)的研究者開(kāi)展了一項大型分析，并且發(fā)現未經(jīng)治療的患者未校正中位生存時(shí)間為6.8個(gè)月，但每一線(xiàn)的化療/生物制劑治療均可延長(cháng)生存期：僅用于一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療以及序貫治療時(shí)生存期分別延長(cháng)11.9個(gè)月，23.2個(gè)月和26.4個(gè)月；結腸癌特異性死亡率分別為0.637,0.398,和0.364。

　　資深作者DanielMullins博士在一次采訪(fǎng)中表示，他質(zhì)疑老年患者額外生存獲益不足3個(gè)月的事實(shí)是否可促進(jìn)昂貴新藥的使用。或者三線(xiàn)治療得不償失，或者我們需要新的三線(xiàn)治療方案，因為傳統上的三線(xiàn)治療并未增加生存獲益。

　　保險公司將會(huì )把責任轉嫁給患者或者醫生，醫生交將開(kāi)始詢(xún)問(wèn)：為了獲得更長(cháng)的生存，我們使用三線(xiàn)治療乃至四線(xiàn)治療值得嗎？

　　一線(xiàn)治療的重要性

　　Mullins博士還領(lǐng)導了另一項研究，評估國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )推薦的治療選擇，并且發(fā)現二線(xiàn)治療的“實(shí)際生存獲益”變化很大，依賴(lài)于一線(xiàn)治療方案，成本-效益比也是如此。

　　該項研究甄別了3211例2003年到2009年得到診斷的66歲以上的轉移性結直腸癌患者。與接受一線(xiàn)治療的患者相比，接受二線(xiàn)治療的患者生存期更長(cháng)，但額外獲益大小根據一線(xiàn)治療方案的不同而變化。二線(xiàn)治療的額外生存期獲益隨一線(xiàn)治療方案而變化如下：氟尿嘧啶（5-FU）/甲酰四氫葉酸一線(xiàn)治療為172天，奧沙利鉑為126天，伊立替康為210天，和其他一線(xiàn)治療，包括伊立替康/奧沙利鉑或生物制劑無(wú)奧沙利鉑或伊立替康方案為220天。

　　成本也不同，接受伊立替康/奧沙利鉑或生物制劑而不首先接受奧沙利鉑或伊立替康治療的患者可從進(jìn)一步治療中獲得較高的生存利益，成本也相對較低。使用奧沙利鉑一線(xiàn)治療的患者其二線(xiàn)治療的增益成本效益比最高。其他方案最低。

　　從這項研究來(lái)看，接受更積極方案（不只是氟尿嘧啶/亞葉酸鈣）初治的患者接受二線(xiàn)治療可獲得更大的價(jià)值。它可能會(huì )動(dòng)搖傳統上對老年患者的治療方案。