一、病因及誘發(fā)因素的管理

　　患者入院后應立即進(jìn)行全面的醫療評估，積極尋找病因和誘發(fā)因素，判斷是否存在肝硬化等基礎肝病并評估其嚴重程度，制訂相應的診療方案。病因及其誘發(fā)因素對于初步評估患者預后乃至判斷是否需要肝移植具有一定的參考價(jià)值。病毒、藥物、自身免疫性紊亂、遺傳代謝性障礙等引起的肝衰竭可能需要肝移植。而肝臟惡性浸潤、急性缺血性損傷、全身系統性疾病累及肝臟引起的肝衰竭多不需要肝移植。針對病因和誘發(fā)因素的干預措施，是重癥肝病治療的基石。HBVDNA陽(yáng)性的乙型肝炎相關(guān)重癥肝病，可給予恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷和核苷酸類(lèi)藥物進(jìn)行抗病毒治療；如嚴重肝損傷與藥物相關(guān)，需立即停用可疑藥物；酒精性肝病需要戒酒等。妊娠急性脂肪肝和溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征所致急性肝衰竭，應盡快終止妊娠，終止妊娠可改善孕婦的預后，經(jīng)過(guò)綜合治療，一般不需要肝移植。

　　二、預警與預后的動(dòng)態(tài)評估

　　早期預警、及早干預及準確評估對于改善患者的預后十分重要。以肝衰竭為例，臨床上分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。不同病因、不同類(lèi)型和分期的肝衰竭主要臨床特征也存在一定差異，患者或以肝功能衰竭為主，或以肝外臟器衰竭為突出表現。肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展及其轉歸是不斷演變的動(dòng)態(tài)過(guò)程，嚴重的免疫炎癥反應、氧化應激、缺血性損傷、內毒素血癥等多種機制參與推動(dòng)疾病不斷進(jìn)展。其中，重度全身炎癥反應、宿主免疫缺陷或麻痹是驅動(dòng)重癥肝病患者發(fā)生多器官衰竭的重要因素，多器官衰竭是導致患者死亡的重要原因。密切動(dòng)態(tài)監測各項指標的變化有助于了解疾病的進(jìn)展，評估－預警－干預應貫穿疾病診治的全過(guò)程，這對于及時(shí)調整治療、改善患者的預后是十分重要的。有關(guān)預警及預后評估體系的文獻已有不少，在此不再贅述。特別需要關(guān)注的是對于急性肝損傷患者，如短期內出現肝性腦病尤其是Ⅱ度以上者常提示肝功能急劇惡化，可作為急性肝衰竭或病情急性進(jìn)展的重要預警。急性重癥患者尤其是急性（暴發(fā)性）肝衰竭患者病情惡化迅速，具有高度的不可預測性，常在數小時(shí)有顯著(zhù)變化。建議此類(lèi)患者應考慮轉至經(jīng)驗豐富的醫療機構或ICU進(jìn)行救治。

　　三、宿主免疫功能障礙與感染的防控

　　感染是重癥肝病常見(jiàn)的重要并發(fā)癥，也是導致病情惡化的重要因素之一。即使是病情相對穩定的慢性肝病，一旦合并感染常誘發(fā)多器官衰竭，病情進(jìn)展兇險，病死率明顯提高。肝病患者對細菌、真菌感染的易感性與宿主免疫功能障礙、腸道微生態(tài)紊亂、基因易感性等密切相關(guān)。肝硬化相關(guān)免疫功能障礙可表現為系統性炎癥和免疫缺陷綜合征。來(lái)自腸道細菌的病原體相關(guān)分子模式和（或）損傷相關(guān)分子模式，可激活免疫系統，加重系統性炎癥。持續性刺激后，“促炎”表型轉換為“免疫缺陷”表型，出現免疫麻痹，進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險，可導致多器官衰竭。除了細菌感染，真菌感染亦不能忽視。肝硬化患者真菌感染的發(fā)生率達2%～15%，且病死率高。因此，臨床上一定要提高細菌和真菌感染的警覺(jué)性，密切監測，嚴格無(wú)菌操作尤其是規范侵入性操作，合理使用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，同時(shí)做好社區及院內感染及高危人群的防控。一旦發(fā)生感染，在綜合分析患者疾病特點(diǎn)、病原體感染等信息基礎上，早診斷、早治療，及時(shí)進(jìn)行科學(xué)合理、充分有效的抗感染治療。

　　免疫炎癥因素在重癥肝病的發(fā)病機制中占有十分重要的地位，但仍有許多具體問(wèn)題尚不十分清楚。不同病因、不同分型與分期以及疾病的不同階段的肝衰竭患者，其臨床病理特征存在很大差異。因此，基于重癥肝病免疫學(xué)特點(diǎn)的免疫干預策略十分重要但又十分復雜，臨床上一定要嚴格掌握好激素等免疫干預措施的指征，合理使用。本期專(zhuān)家論壇特別邀請韓英教授、孟慶華教授分別就慢加急性肝衰竭的免疫治療，肝衰竭患者激素治療的時(shí)機、安全性和療效做專(zhuān)題闡述，從而使我們對肝衰竭不同類(lèi)型、不同分期的免疫學(xué)特征及治療措施有更加深刻的思考。

　　四、器官損傷及其并發(fā)癥的防治

　　多器官衰竭是導致重癥患者死亡的重要原因，近年來(lái)國內外不少重癥肝病的指南均特別強調了器官功能損傷及其并發(fā)癥的防治。本文僅以急性腎損傷、肝性腦病為例做一概述。

　　（一）急性腎損傷/肝腎綜合征

　　急性腎損傷很常見(jiàn)，其發(fā)生的主要危險因素包括高齡、低血壓、全身炎癥反應綜合征、感染、腎毒性藥物等。預防策略主要包括糾正低血壓、積極治療感染、避免應用腎毒性藥物、謹慎實(shí)施需要靜脈造影的放射性操作等。白蛋白或聯(lián)合特利加壓素等血管收縮劑被推薦為肝腎綜合征的一線(xiàn)治療方案。嚴重者建議立即啟動(dòng)腎臟替代治療。

　　（二）肝性腦病

　　根據基礎肝病的嚴重程度等因素，肝性腦病大致可分為A、B和C三種類(lèi)型，West-Haven分級標準和格拉斯哥昏迷量表是臨床最常用的判斷肝性腦病嚴重程度的分級方法。及早發(fā)現輕微肝性腦病，準確分型和分級對于治療方案的選擇及預后判斷具有十分重要的意義。急性肝衰竭如伴有顱內高壓腦水腫，常提示病情危急，預后不良。而伴有門(mén)體分流的肝硬化肝性腦病多不伴有腦水腫，可呈現反復發(fā)作的慢性過(guò)程。

　　五、人工肝支持系統與肝移植

　　肝移植是治療重型肝病最有效的方法，人工肝支持系統成為通向肝移植的橋梁。人工肝支持系統、血液凈化技術(shù)可以改善機體紊亂的內環(huán)境及免疫炎癥狀態(tài)，從而有利于受損臟器功能的改善和受損肝臟的再生。肝衰竭和急性失代償期肝硬化的發(fā)病機制與主要臨床特征也支持人工肝及血液凈化技術(shù)在重癥肝病救治中的重要地位，該療法有助于改善患者病情、提高早中期肝衰竭患者的生存率業(yè)已得到臨床實(shí)踐的肯定。中華醫學(xué)會(huì )感染病學(xué)分會(huì )2016年更新了《非生物型人工肝支持系統治療肝衰竭指南》，對于進(jìn)一步規范我國人工肝的治療具有重要的指導作用。但臨床上仍面臨許多挑戰，高質(zhì)量的循證醫學(xué)證據有待進(jìn)一步加強。如何優(yōu)化組合、創(chuàng )制新的治療模式，如何精準指導患者的規范化、個(gè)體化治療等一系列問(wèn)題亟待解決。本期專(zhuān)家論壇特別邀請陳煜教授、丁義濤教授分別就血漿緊缺下的人工肝治療新模式、生物人工肝和肝移植進(jìn)行專(zhuān)題闡述，必將有助于大家共同努力，推動(dòng)治療新模式研究與實(shí)踐的新浪潮。

　　六、營(yíng)養管理

　　肝臟是人體新陳代謝的中樞器官，肝硬化尤其是重癥患者存在復雜的營(yíng)養代謝異常和中重度的蛋白質(zhì)－能量營(yíng)養不良，營(yíng)養不良是影響患者預后的重要因素。作為營(yíng)養不良的一種形式，骨骼肌減少癥受到廣泛關(guān)注。骨骼肌質(zhì)量的減少、力量的減弱，不僅導致患者體力與生活質(zhì)量的下降，還會(huì )影響患者的預后。失代償期肝硬化通常有30%～45%的患者存在消瘦和肌少癥。肝衰竭患者高分解代謝更加明顯，其營(yíng)養代謝異常更為突出，脂肪和蛋白質(zhì)消耗均很明顯。肝硬化合并肌少癥的患者比不合并者的生存率明顯降低，膿毒癥相關(guān)的病死率更高。合并肌少癥的肝癌患者生存率低、復發(fā)率高。

　　營(yíng)養管理主要包括營(yíng)養風(fēng)險篩查、評定與干預等環(huán)節。近些年來(lái)，國內外相關(guān)學(xué)術(shù)組織頒布了一系列肝病相關(guān)的腸外腸內營(yíng)養指南或共識。2016年美國重癥醫學(xué)會(huì )、美國腸外腸內營(yíng)養學(xué)會(huì )更新了《成人危重癥患者營(yíng)養支持治療實(shí)施與評價(jià)指南》。2017年我國學(xué)者結合國內外相關(guān)指南或共識意見(jiàn)以及我國臨床經(jīng)驗頒布了《慢性肝病患者腸外腸內營(yíng)養支持與膳食干預專(zhuān)家共識》。營(yíng)養風(fēng)險篩查目前多采用NRS-2002工具進(jìn)行。營(yíng)養評定常用的評價(jià)方法主要有實(shí)驗室指標、直接人體測量參數、主觀(guān)全面評價(jià)等評定工具。

　　科學(xué)合理的營(yíng)養治療有助于延緩疾病進(jìn)程、加速患者的康復。重癥肝病患者不僅存在嚴重的蛋白質(zhì)－能量營(yíng)養不良，且常合并多種并發(fā)癥，因此制訂營(yíng)養干預方案時(shí)，需要綜合考量，還要結合患者的耐受性等因素。肝衰竭患者的能量供應量可按35～40kcal?kg-1?d-1計算，其中給予蛋白1.5～2.0g?kg-1?d-1。有學(xué)者建議應用營(yíng)養密集方法（1.5～2.0kcal/ml）來(lái)滿(mǎn)足重癥患者的能量需求，做好腸內營(yíng)養和腸外營(yíng)養的結合，尤其要注意腸道功能的合理利用。補充支鏈氨基酸，有助于降低慢性肝病患者肝性腦病的發(fā)生，改善營(yíng)養狀況，增強患者對蛋白質(zhì)飲食的耐受性。重癥患者易發(fā)生低血糖，低血糖的預防與治療十分重要，建議每日攝入50%～70%的碳水化合物。鼓勵少食多餐，提倡晚間加餐。適當補充其他營(yíng)養成分，注意營(yíng)養的均衡。近年來(lái)，有關(guān)肝病尤其是重癥患者的代謝特征及其內在機制的研究不斷增多。有研究發(fā)現血清瘦素與終末期肝病患者營(yíng)養不良相關(guān)。

　　七其他

　　（一）粒細胞集落刺激因子（G-CSF）

　　全身炎癥反應綜合征是慢加急性肝衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要驅動(dòng)因素，但持續的炎癥刺激，會(huì )導致宿主免疫缺陷或免疫麻痹，膿毒癥是慢加急性肝衰竭中晚期患者的重要特征。近年來(lái)，G-CSF治療慢加急性肝衰竭的研究不斷增多，研究表明G-CSF治療可動(dòng)員骨髓干細胞，刺激肝臟自分泌及旁分泌，具有抗炎和免疫調節作用，并可改善中性粒細胞的吞噬作用和細菌殺傷作用，從而有助于改善慢加急性肝衰竭的免疫功能，減少膿毒癥的發(fā)生，降低短期病死率。未來(lái)有必要開(kāi)展更為規范及深入的研究，進(jìn)一步驗證G-CSF的療效與安全性，探索合適的治療時(shí)機、劑量與療程。

　　（二）非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）題

　　NSBB作為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級預防和二級預防經(jīng)典藥物在臨床應用已有多年歷史。2010年Serste等發(fā)現NSBB可能對肝硬化頑固性腹水的預后存在負面影響。也有研究發(fā)現NSBB可增加終末期肝硬化患者急性腎損傷的發(fā)生率，增加自發(fā)性腹膜炎的病死率。上述結果促使臨床上對NSBB類(lèi)藥物的應用更加謹慎，有學(xué)者提出了NSBB治療時(shí)間窗的概念，認為失代償期肝硬化存在明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常，腎臟等重要臟器的灌注有所減少，而β受體阻滯劑有可能會(huì )加重這種影響。但近來(lái)也有不少研究得出不同的結論，發(fā)現NSBB可減少肝硬化患者的腸道細菌易位，發(fā)揮額外的抗炎作用。有研究發(fā)現，入組病情較輕的慢加急性肝衰竭患者應用NSBB能降低系統性炎癥的程度和28d病死率。有研究發(fā)現上述結果的差異可能與NSBB的類(lèi)型和劑量大小有關(guān)，與傳統的NSBB（普萘洛爾或納多洛爾）相比，卡維地洛還可阻滯α1受體，降低動(dòng)脈壓能力更強，可能會(huì )對部分重癥患者不利。不同劑量的NSBB產(chǎn)生效果也存在一定差異，小劑量的普萘洛爾（＜80mg/d）似乎是安全的，有助于減少病死率，而大劑量（＞160mg/d）會(huì )增加病死率。目前認為，NSBB仍可用于肝硬化患者靜脈曲張出血的一級預防和二級預防，但需要密切監測血壓、腎功能以及有無(wú)感染。低劑量的經(jīng)典N(xiāo)SBB藥物的，但卡維地洛因其降壓作用明顯不適合用于此類(lèi)患者。總之，重癥肝病患者的NSBB類(lèi)藥物的應用尚存爭議，藥物的合理種類(lèi)、劑量、干預的時(shí)機與療程仍需進(jìn)一步研究。

　　（三）干細胞移植

　　干細胞移植作為治療重癥肝病的重要補充手段，一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。初步研究已經(jīng)顯示出令人鼓舞的近期結果，但細胞移植數月后常常表現為功能的下降，其長(cháng)期療效尚待進(jìn)一步明確。此外，細胞治療聯(lián)合人工肝或肝移植的探索不斷增多。雖然目前該領(lǐng)域有許多問(wèn)題需要解決，但作為治療重癥肝病的一種新策略值得進(jìn)一步研究。

　　八、總結

　　重癥肝病及其并發(fā)癥的管理與患者的預后密切相關(guān)，臨床上需要密切動(dòng)態(tài)監測各項指標的變化，評估－預警－干預應貫穿疾病診治的全過(guò)程。重癥肝病的診治仍面臨許多挑戰，未來(lái)需要開(kāi)展更加規范嚴謹的研究，進(jìn)一步探索新的診治手段，不斷豐富目前的臨床管理策略，從而進(jìn)一步降低重癥患者的病死