導語(yǔ)

他汀類(lèi)藥物是臨床常用藥物，但是你知道怎樣合理應用嗎？

1.他汀類(lèi)藥物的必要性

2013ACC/AHA指南以多項隨機對照試驗研究結果為依據，明確以下4組患者可由他汀類(lèi)藥物治療獲益：

（1）確診（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病）ASCVD者；

（2）原發(fā)性低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高（≥4.9mmol/L）；

（3）40~75歲、LDL-C為1.8~4.9mmol/L的糖尿病患者；

（4）無(wú)ASCVD與糖尿病，但其10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%者。

指南重點(diǎn)強調他汀類(lèi)藥物在A(yíng)SCVD一級和二級預防中降低ASCVD風(fēng)險的重要作用。ASCVD涵蓋冠心病、腦卒中、外周血管病和所有起因于動(dòng)脈粥樣硬化的疾病。新指南將為ASCVD一級預防和二級預防中膽固醇治療提供強大證據。

2.他汀類(lèi)藥物的作用

藥效學(xué)

他汀類(lèi)藥具有降血脂、改善血管內皮功能、抗氧化和抗炎、穩定和輕度逆轉動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、降低外周動(dòng)脈壓的作用。他汀類(lèi)藥物通過(guò)競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶反饋性刺激細胞膜表面低密度脂蛋白受體數量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類(lèi)調血脂藥物主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀六大品種。

作用特點(diǎn)

以阿托伐他汀為例，臨床試驗已證實(shí)阿托伐他汀可降低總膽固醇(30％－46％)，低密度脂蛋白膽固醇(41％－61％)，載脂蛋白B(34％－50％)及甘油三酯(14％－33％)，同時(shí)不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1。上述結果在雜合子型家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者和混合性高脂血癥患者包括非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者一致。

業(yè)已證實(shí)，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B的降低可減少心血管事件和死亡率。目前有關(guān)阿托伐他汀降低心血管疾病死亡率和患病率的研究尚未結束。

3.他汀類(lèi)藥的安全性

不良反應

最常見(jiàn)的副作用是便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛。警惕他汀類(lèi)藥的其他毒副作用。

1.肌肉毒性

肌肉毒性可以分為橫紋肌溶解癥與肌病兩大類(lèi)。一般他汀類(lèi)藥物肌肉方面的不良反應主要表現為彌漫性肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力和/或明顯的肌酸激酶水平升高等，比較嚴重的便是橫紋肌溶解癥。橫紋肌溶解癥是一種存在生命危險的肌病，它會(huì )向人體血液中釋放肌紅蛋白，進(jìn)而人體會(huì )出現尿液病變，甚至會(huì )出現腎功能障礙直至衰竭。此外，肌肉毒性不良反應常見(jiàn)的便是輕度肌病，臨床表現為肌肉疼痛。現階段臨床常用的他汀類(lèi)藥物均有以上肌肉毒性不良反應。

2.肝毒性

他汀類(lèi)引起的肝轉氨酶升高并不常見(jiàn)，表現也較輕微，且呈劑量依賴(lài)性，與藥物降低LDL-C的程度無(wú)關(guān)。1987～2000年，美國FDA報道了30例與他汀類(lèi)使用有關(guān)的肝功能衰竭病例，發(fā)病率約為百萬(wàn)分之一。在眾多病例中，大部分肝損傷出現在開(kāi)始治療的4個(gè)月左右，肝毒性癥狀緩解則在停藥后數周至6個(gè)月內。最常見(jiàn)肝細胞損傷，丙氨酸轉氨酶(alanineaminotransferase，ALT)水平可達到39～8275U/L，也可有肝纖維化表現。

另外，他汀類(lèi)藥物不會(huì )導致與肌病無(wú)關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。尚無(wú)證據顯示他汀可以導致慢性腎臟疾病。相反他汀甚至有可能延緩腎功能的減退。一般來(lái)說(shuō)他汀可以安全地用于排除橫紋肌溶解所致的腎病患者。

藥物相互作用

與下列藥物合用可增加發(fā)生橫紋肌溶解的危險性如：環(huán)孢菌素，紅霉素，克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，煙酸，吉非貝齊，其他纖維酸衍生物或HIV蛋白酶抑制劑。

由于發(fā)生肌肉癥狀與橫紋肌溶解風(fēng)險明顯增高，不建議吉非羅齊與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用。只有當TG＞5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面的獲益超過(guò)潛在風(fēng)險時(shí)，可考慮非諾貝特與弱效或中效他汀類(lèi)藥物聯(lián)用。啟用非諾貝特前通過(guò)血清肌酐水平及腎小球率過(guò)濾（eGFR）評估腎臟功能，服藥3個(gè)月后復查，此后每6個(gè)月復查1次（Ⅰ，B）。若eGFR＜30ml/1.73m2，即中重度腎功能不全時(shí)不建議應用非諾貝特；若30ml/1.73m2≤eGFR≤59ml/1.73m2，每日用量不能超過(guò)54mg；若服藥過(guò)程中eGFR逐漸降至≤30ml/1.73m2則需停藥。

4.預防不良事件

以下患者應用他汀類(lèi)藥物治療的不良反應風(fēng)險將會(huì )增高：存在嚴重并發(fā)癥或并存多種疾病（特別是肝功能或腎功能受損）；既往不能耐受他汀類(lèi)藥物或有肌肉損害史；無(wú)法解釋的谷氨酸轉氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍；同時(shí)使用影響他汀類(lèi)藥物代謝的其他藥物。對于年齡＞75歲的患者，應將強效他汀類(lèi)藥物治療降低為中效他汀類(lèi)藥物治療方案。對于亞裔患者或既往有出血性腦卒中病史者，選擇強效他汀類(lèi)藥物治療時(shí)亦應更加謹慎。

他汀治療前需檢測肝臟ALT基線(xiàn)水平

用藥過(guò)程中，若出現提示肝臟毒性增高的臨床表現（如易疲勞或無(wú)力、食欲欠佳、腹痛、尿液顏色深或皮膚或鞏膜黃染），則需監測肝臟功能變化。若連續兩次監測LDL-C水平均＜1.0mmol/L，則需考慮將他汀類(lèi)藥物減量。辛伐他汀起始劑量80mg/d或將其增量至80mg/d無(wú)臨床益處，甚至有害。

不建議常規監測肌酸激酶（CK）水平

若患者既往有他汀類(lèi)藥物不耐受或肌病史或家族史、典型的肌病臨床表現或服用增加肌肉疾病風(fēng)險的藥物，則患者服用他汀類(lèi)藥物后出現肌肉溶解的風(fēng)險較高，需要監測CK基線(xiàn)水平。服用他汀類(lèi)藥物過(guò)程中，若患者出肌肉癥狀，如疼痛、無(wú)力、僵硬、痙攣、乏力或易疲勞，除監測CK水平之外，可按以下原則評估并處理：起始他汀類(lèi)藥物治療之前應詳細詢(xún)問(wèn)既往或目前肌肉癥狀病史，避免不必要的停藥。服藥過(guò)程中若出現無(wú)法解釋的嚴重的肌肉癥狀或疲勞癥狀加重，則立即停藥，并檢測CK、肌酐水平，查尿液分析有無(wú)肌紅蛋白尿以明確是否存在橫紋肌溶解。若輕中度肌肉癥狀有加重趨勢，則明確病情嚴重程度之前停用他汀類(lèi)藥物，并檢查患者是否存在加重肌肉癥狀風(fēng)險的其他疾病（如甲狀腺功能減退、腎臟或肝臟功能減退、風(fēng)濕性疾病如風(fēng)濕性多肌痛，類(lèi)固醇肌病、維生素D缺乏等）。

停藥后若肌肉癥狀消失，且無(wú)明確禁忌證，則給予患者服用低劑量相同他汀類(lèi)藥物，以明確服用他汀類(lèi)藥物與肌肉癥狀是否存在因果關(guān)系。若因果關(guān)系存在，則停藥，待肌肉癥狀緩解后換用低劑量其他種類(lèi)他汀類(lèi)藥物繼續治療；若因果關(guān)系不存在，患者可耐受低劑量他汀類(lèi)藥物，則逐漸加量至所能耐受的最大劑量。他汀類(lèi)藥物停用2個(gè)月后若肌肉癥狀未完全緩解，CK水平未降至正常范圍，則需考慮是否存在其他引起肌肉癥狀的原因。確定肌肉癥狀與他汀類(lèi)藥物無(wú)關(guān)或增加肌肉癥狀風(fēng)險的疾病已被治療的情況下，建議繼續服用初始劑量他汀類(lèi)藥物。

關(guān)于他汀類(lèi)藥物使用及其安全性的臨床建議：對于下列情況他汀類(lèi)藥物應避免使用或減少劑量，高齡（尤其80歲以上老人）女性更高危；弱體型多系統疾病（如慢性肝、腎功能不全尤其是糖尿病腎病）；合并應用多種藥物嚴重感染、休克或圍手術(shù)期。合并應用以下藥物：貝特類(lèi)藥物（尤其是吉非貝齊）、環(huán)抱霉素、大環(huán)內醋類(lèi)抗生素、維拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的獨立危險因素）、西袖汁、抗真菌藥。