根據強生制藥近期公布的2018年第2季度財務(wù)報告，該公司旗下的依魯替尼（商品名Imbruvica）在2018年第2季度實(shí)現了6.20億美元的全球銷(xiāo)售額，同比增長(cháng)37.8%，而該藥2018年上半年的全球銷(xiāo)售額已達12.07億美元，同比增長(cháng)40.5%。

依魯替尼是由Pharmacyclics公司原研，并由強生制藥合作銷(xiāo)售的全球首個(gè)布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton’sTyrosineKinase，下文簡(jiǎn)稱(chēng)BTK激酶）抑制劑，最早于2013年11月獲FDA批準，目前的適應證包括：套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞白血病（SLL）、特發(fā)性巨球蛋白血癥與外套層淋巴瘤。2017年10月，FDA批準了第二個(gè)BTK激酶抑制劑acalabrutinib（商品名Calquence），用于治療MCL。

BTK激酶是一種胞漿蛋白，屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，主要在B細胞中表達，分布于淋巴系統造血及血液系統，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，并在多個(gè)信號通路中扮演重要的角色。

BTK激酶與B細胞發(fā)育密切相關(guān)，其功能障礙常常導致嚴重的免疫缺陷。研究表明，BTK激酶是B細胞發(fā)育成熟并行使其免疫功能的關(guān)鍵因素；BTK激酶在B細胞的增殖及凋亡事件中，具有舉足輕重的作用；BTK激酶還參與過(guò)敏反應的過(guò)程，在肥大細胞參與的IgE介導的過(guò)敏反應中行使主要功能。BTK激酶還在炎癥反應中扮演重要的角色，其與人中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞等免疫細胞功能均有關(guān)聯(lián);已有的研究提示，BTK激酶可能是治療血液瘤與自身免疫性疾病的一個(gè)理想靶點(diǎn)。

目前，國內外許多制藥公司將目光投向BTK激酶，尋找其有效的抑制劑用于治療自身免疫疾病與血液惡性腫瘤。本文通過(guò)PCT化合物專(zhuān)利的檢索與分析，探討了BTK激酶抑制劑開(kāi)發(fā)的趨勢，并總結了BTK激酶抑制劑中常用的結構母核。

1、專(zhuān)利檢索與分析方法

（1）數據庫：WIPO的Patentscope數據庫

（2）檢索式：

式①：EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO；

式②：EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO

（3）數據處理與信息提取

合并式①與式②檢索得到的專(zhuān)利信息，采用EXCEL去重，閱讀專(zhuān)利名稱(chēng)與摘要，篩選出化合物專(zhuān)利，提取以下信息：申請號（含有申請年信息）、主分類(lèi)號、申請人錄入EXCEL表格，采用數據透視表進(jìn)行分析。

2、結果

（1）申請數量趨勢分析

通過(guò)本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請量變化趨勢如圖1所示。

圖1BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請量變化趨勢

通過(guò)本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利最早于1999年申請（WO1999054286），申請人為ParkerHughesInstitute，此后直至2005年的年度申請量一直處于低位運行，有起伏也有中斷，說(shuō)明這一時(shí)期的BTK激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)尚處于萌芽階段。

2006年的申請量出現第一次驟增，此后直至2011年的年度申請量亦有起伏，但整體上顯著(zhù)高于1999年~2005年的水平。這一時(shí)期包括了依魯替尼的化合物專(zhuān)利WO2008039218。

2012年的申請量出現第二次驟增，其增長(cháng)勢態(tài)一直保持至2014年，說(shuō)明這一時(shí)期的BTK激酶抑制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)入了高速增長(cháng)期。雖然2014年以后的申請量持續走低，但每年的申請量仍然保持在30件以上，而且考慮到PCT專(zhuān)利從申請到公開(kāi)尚需要6~18月的時(shí)間，因此2017年的申請量可能會(huì )高于2016年，所以BTK激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)是否已經(jīng)進(jìn)入成熟期或衰退期尚無(wú)定論。

（2）申請人分析

根據本文所述方法檢索與篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利總申請量排名前10的申請人及其申請活躍時(shí)間如表1所示。

申請人分析

從上表1可以看出，除了布局較早的CGI公司與IRM已經(jīng)自2009年以后再無(wú)化合物專(zhuān)利申請，其他公司的研發(fā)活動(dòng)一直保持至近兩年。

3、化合物結構特征分析

（1）TOP5分析

根據本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利引用最多的4種主分類(lèi)號及其代表的結構如表下所述。

①C07D487/04

70件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號，該分類(lèi)號代表在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子的雜環(huán)化合物，不包含在C07D451/00至C07D477/00組中，而且是含有兩個(gè)雜環(huán)的稠合體系。

以C07D487/04為主分類(lèi)號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請量變化趨勢如圖2所示。

②C07D401/14

24件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號。該分類(lèi)號具體代表：含有3個(gè)或更多個(gè)雜環(huán)的雜環(huán)化合物，而且以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子，至少有1個(gè)環(huán)是僅含有1個(gè)氮原子的六元環(huán)。

以C07D401/14為主分類(lèi)號的BTK激酶抑制劑PCT化合物的年度申請趨勢如圖3所示。

③C07D471/04

22件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號，該分類(lèi)號具體代表：

C07D471/00在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子、其中至少1個(gè)環(huán)是含有1個(gè)氮原子的六元環(huán)的雜環(huán)化合物，C07D451/00至C07D463/00不包括的

在稠環(huán)系中含兩個(gè)雜環(huán)

鄰位稠環(huán)系

以C07D471/04為主分類(lèi)號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請變化情況如圖4所示。

④C07D403/12

12件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號，該分類(lèi)號具體代表：

雜環(huán)化合物，含有兩個(gè)或更多的雜環(huán)，以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子，C07D401/00組不包含的

含兩個(gè)雜環(huán)〔2〕

被含有雜原子的鏈作為鍵鏈連接的〔2〕

以C07D403/12為主分類(lèi)號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請趨勢如圖5所示。

（2）近三年內出現的新結構

近三年內（2015至今申請）出現的新主分類(lèi)號與其代表結構如表2所示。

4.結論與討論

從本文的分析可以看出，BTK激酶是一種方興未艾的靶點(diǎn)，2014至今仍然有一定數量的化合物專(zhuān)利申請，而且隨著(zhù)新結構的開(kāi)發(fā)，相信未來(lái)的幾年內會(huì )有數種BTK激酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段。