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關(guān)乎上億肝病患者,中國(guó)研究人員參與發(fā)現(xiàn)阻斷肝硬化新機(jī)制,填補(bǔ)領(lǐng)域空白!

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)   標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:中國(guó)是乙肝發(fā)病大國(guó),乙肝病毒的攜帶人數(shù)要以?xún)|來(lái)計(jì)算,盡管抗病毒治療目前已經(jīng)有較好的普及,但是仍然沒(méi)有治療方法能阻止肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程,更無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)這兩種病理過(guò)程的逆轉(zhuǎn)。

奇點(diǎn)糕曾經(jīng)看過(guò)這樣一句話(huà):外國(guó)人的肺,中國(guó)人的肝。意思是說(shuō)西方的肺病發(fā)病率高,而中國(guó)的肝病發(fā)病率高。

肝病的涵蓋面也很廣,像我們熟悉的病毒性肝炎(甲肝、乙肝、丙肝等等)、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝都包括在內(nèi),而這些看似平常的肝病會(huì)慢慢發(fā)展成肝纖維化,肝纖維化又可以算是肝硬化肝衰竭和肝癌的“必經(jīng)之路”[1]。
 
中國(guó)是乙肝發(fā)病大國(guó),乙肝病毒的攜帶人數(shù)要以?xún)|來(lái)計(jì)算,盡管抗病毒治療目前已經(jīng)有較好的普及,但是仍然沒(méi)有治療方法能阻止肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程,更無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)這兩種病理過(guò)程的逆轉(zhuǎn)。
 
目前來(lái)說(shuō),肝移植是慢性肝病的最終治療手段,但是供體短缺又是它的一個(gè)阻礙,因此廣大患者極其迫切地需要能控制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物。不過(guò),發(fā)表在胃腸肝病學(xué)頂級(jí)期刊《Gut》上的研究成果也許將填補(bǔ)這一“空白”,一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要靶點(diǎn)的作用機(jī)制,抑制它可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[2]!
 
這項(xiàng)研究由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的YuryPopov博士領(lǐng)導(dǎo),來(lái)自中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科的彭振維醫(yī)生也參與了研究。
 
肝纖維化本身是一種“損傷修復(fù)機(jī)制”,它的特征就是肝臟受到損傷后,肝細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM,由細(xì)胞合成并分泌到胞外,分布在細(xì)胞表面和細(xì)胞間的多糖和蛋白,起到連接組織結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的作用)就會(huì)多合成一些,如果肝損傷是急性的,那么多合成的ECM也就是短暫存在的,會(huì)被逐漸降解[3]。
 
但是在慢性肝病發(fā)生后,長(zhǎng)期肝損傷會(huì)讓ECM的合成總是多于降解,這就會(huì)刺激肝臟中膠原蛋白的“交聯(lián)”,交聯(lián)后膠原蛋白的結(jié)構(gòu)會(huì)變得相當(dāng)穩(wěn)定,不易按照正常程序被酶降解,也就導(dǎo)致肝臟上出現(xiàn)了“瘢痕”。大家肯定都有經(jīng)驗(yàn),我們皮膚破了之后再愈合時(shí)會(huì)出現(xiàn)“瘢痕”,俗稱(chēng)“結(jié)痂”,但是肝臟上的瘢痕組織不會(huì)像皮膚一樣逐漸消退,而是會(huì)越來(lái)越大,逐漸取代正常組織[3],所以這也是為什么發(fā)展到晚期要稱(chēng)為肝“硬化”了。
 
由此可見(jiàn),阻止膠原蛋白的交聯(lián)會(huì)是一個(gè)阻止肝纖維化進(jìn)展的好辦法。在過(guò)去的研究中,科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有兩種酶在肝纖維化時(shí)過(guò)表達(dá),它們分別是組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(TG2)和賴(lài)氨酰氧化酶(LOX)。但是Popov博士發(fā)現(xiàn),TG2缺失的小鼠仍然會(huì)出現(xiàn)膠原蛋白的交聯(lián),不能阻止肝纖維化的進(jìn)展[4],那么“候選人”就只剩LOX了。
 
LOX是一個(gè)“小家族”,一共有五位成員,其中LOX和賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)在肝硬化中都有過(guò)高的表達(dá)。LOXL2是一個(gè)被研究人員高度關(guān)注的靶點(diǎn),幾年以前就有研究人員通過(guò)抑制它觀(guān)察到了纖維組織增生的減少[5],雖然并不知道這其中的機(jī)制是什么,但是靶向它的藥物臨床試驗(yàn)已經(jīng)有開(kāi)展了。這一次,Popov博士發(fā)現(xiàn)的機(jī)制恰好為它們提供了確切的理論依據(jù)。
 
研究人員誘導(dǎo)出了肝纖維化的小鼠,發(fā)現(xiàn)它們確實(shí)有LOXL2的高表達(dá),而對(duì)比之下,肝功能正常的小鼠是幾乎不表達(dá)LOXL2的。從第6周開(kāi)始,研究人員給小鼠使用LOXL2抑制劑,通過(guò)6周的治療,他們發(fā)現(xiàn),相比使用安慰劑的小鼠,抑制劑組肝臟出現(xiàn)交聯(lián)膠原的區(qū)域減少了53.4%,膠原量也減少了21.3%!同樣劑量的LOX抑制劑卻沒(méi)有發(fā)揮作用。
 
為了更加直接地顯示LOXL2抑制劑的作用,研究人員在不同的階段對(duì)小鼠肝臟中的膠原做了提取,不接受治療,任憑發(fā)展的肝纖維化小鼠在第6周和12周時(shí)的交聯(lián)膠原分別占總膠原量的13.3%和19.8%,而健康小鼠只有5.7%。從第6周開(kāi)始使用抑制劑進(jìn)行治療的小鼠到第12周時(shí)的交聯(lián)膠原相比未接受治療的小鼠則減少了20.8%,和第6周時(shí)幾乎沒(méi)有變化。
 
接下來(lái),他們又驗(yàn)證了LOXL2抑制劑是不是真的能逆轉(zhuǎn)肝纖維化。研究人員仍然用6周的時(shí)間誘導(dǎo)出了小鼠的肝纖維化,然后給它們使用LOXL2抑制劑,進(jìn)行了12周的治療,僅僅4周,研究人員就觀(guān)察到了45.7%的纖維化組織的減少,可見(jiàn)阻斷LOXL2真的可以很好地逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程!有意思的是,研究人員發(fā)現(xiàn)抑制LOXL2在肝纖維化晚期的作用更為突出,反倒是早期的抑制似乎收效甚微。
 
除了阻止膠原蛋白的交聯(lián)是一個(gè)可能的機(jī)制外,研究人員還發(fā)現(xiàn),對(duì)于肝內(nèi)膽管纖維化(也會(huì)發(fā)展為肝硬化)的小鼠來(lái)說(shuō),LOXL2抑制劑也能逆轉(zhuǎn)它,但是這個(gè)效果卻和阻止膠原蛋白交聯(lián)沒(méi)有關(guān)系,這提示研究人員可能還有另外一條機(jī)制的存在。
 
通過(guò)對(duì)纖維化過(guò)程的追蹤和治療過(guò)程的對(duì)比,研究人員總結(jié)出,阻斷LOXL2首先能夠抑制肝星狀細(xì)胞的激活,肝星狀細(xì)胞會(huì)在肝臟受到損傷時(shí)激活,也是通過(guò)多合成ECM來(lái)促進(jìn)肝纖維化;而且阻斷LOXL2還阻止了正常的肝細(xì)胞向膽管成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,膽管成纖維細(xì)胞是纖維組織的重要組成部分。
 
這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了空白,當(dāng)然想必也能讓研究人員對(duì)LOXL2抑制劑的開(kāi)發(fā)和試驗(yàn)更有信心。肝臟保留20-30%的健康組織就可以最低限度地維持正常生理功能,所以即使LOXL2抑制劑不能讓纖維化的肝組織全部回到健康狀態(tài),但是部分逆轉(zhuǎn)并阻止它的發(fā)展仍然是非常高效的、延長(zhǎng)患者生命的治療方法。
 
目前,Gilead公司的Simtuzumab治療肝纖維化的II期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中,還有其他幾種抑制劑也處于臨床前和I期臨床中,奇點(diǎn)糕希望它們能早日獲得成功,挽救被肝纖維化折磨的廣大患者。
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