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《自然》:終于!科學家發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌這個大壞蛋引發(fā)胃癌的可能機制

摘要:在我國,幽門螺桿菌的總體流行率還是很高的。根據2002年-2004年對我國19個省市自治區(qū)一般人群26341人進行的一項流行病學調查發(fā)現(xiàn),我國的幽門螺桿菌的總感染率超過56%,其中廣東地區(qū)最低為42%,西藏最高為84.6%。

 2017年8月16日,來自德國馬克斯普朗克感染生物學研究所的ThomasF.Meyer博士和美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員合作首次發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌導致胃癌的可能機制。他們發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌感染可能通過誘導胃粘膜下方干細胞的過度增殖,致使干細胞在增殖過程中積累大量的DNA損傷,從而誘導癌癥的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上。

1875年,德國一些學者首次在人體的胃中發(fā)現(xiàn)了一種螺旋細菌,但因無法在容器中培植,研究結果并沒有受到太大的重視(2)。直到一個世紀之后,1982年,兩名來自澳大利亞的科學家,魯賓·華倫和巴利·馬歇爾再次分離出該種細菌,并發(fā)現(xiàn)這一細菌是導致胃潰瘍的“元兇”,才讓人們對幽門螺旋桿菌產生了狂熱興趣。這一發(fā)現(xiàn)于1983年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上(3)。二人也因此獲得了2005年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。
 
而隨后的大量研究發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌不僅可以通過感染胃粘膜細胞,引起胃潰瘍,也和胃癌發(fā)生密切相關。例如,1991年《新英格蘭醫(yī)學》雜志上發(fā)表的一項研究表明,60%的胃腺癌可以歸因于幽門螺旋桿菌感染(4)。因此,在1994年,幽門螺桿菌也被世界衛(wèi)生組織列為一級致癌物(對人體有明確致癌性的物質或混合物,如黃曲霉素,砒霜等等)(5)。
 
在我國,幽門螺桿菌的總體流行率還是很高的。根據2002年-2004年對我國19個省市自治區(qū)一般人群26341人進行的一項流行病學調查發(fā)現(xiàn),我國的幽門螺桿菌的總感染率超過56%,其中廣東地區(qū)最低為42%,西藏最高為84.6%(6)。也就是說,在我國平均每兩個人中就有一個人感染了幽門螺桿菌。
 
同時,根據世界衛(wèi)生組織2014年的統(tǒng)計資料,我國胃癌死亡人數(shù)占全球胃癌死亡人數(shù)的比例高達47%(7)。也就是說,全球近一半的胃癌患者死亡發(fā)生在我們國家。
 
雖然,人們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生密切相關,但是與致癌病毒不同,細菌不會將致癌基因轉入宿主細胞內。因此,在此之前,人們并不清楚幽門螺桿菌是如何誘導胃癌發(fā)生的。
 
之前,馬克斯普朗克的臨床學家MichaelSigal就已經發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌不僅僅只會感染胃粘膜表面的細胞,而且還會侵入到胃粘膜深部,達到干細胞池。同時,Sigal還觀察到,這些干細胞還會通過增加其分裂來對感染做出反應(8)。是不是這個過程導致了胃癌?那具體機制又是什么呢?
 
已有研究表明,在正常干細胞增殖過程中,DNA復制過程中產生的隨機突變是一種強烈的致癌因素,超過遺傳以及環(huán)境因素等(9)。因此,幽門螺桿菌很有可能是通過促進胃粘膜干細胞的過度增殖,引起大量DNA損傷,最終誘導胃癌的發(fā)生。
 
為了確定幽門螺桿菌具體是如何促進胃粘膜干細胞增殖的。Meyer博士采用單分子原位雜交技術對小鼠胃粘膜干細胞進行系統(tǒng)分析。結果發(fā)現(xiàn),小鼠的胃粘膜下,位于胃腺基底的干細胞池中存在兩種不同類型的干細胞。一種干細胞分化程度低,增殖能力強,另一種分化程度較高,增殖能力較弱。
 
同時,Meyer博士還發(fā)現(xiàn),當幽門螺桿菌侵入時,胃粘膜下方的間質成纖維細胞會分泌一種名為R-脊髓蛋白(Rspo)的物質,作用于胃粘膜下方干細胞池,激活干細胞的WNT通路調節(jié)干細胞的增殖以應對幽門螺桿菌感染。
 
但是,Meyer博士發(fā)現(xiàn),這兩種細胞對WNT通路的反應是不同的。正常Rspo作用于分化程度低,增殖較快的干細胞在后,會使干細胞的增殖速度顯著加快,導致其過度增殖。而Rspo作用于增殖較慢的細胞后,會顯著抑制其增殖。
 
正如Sigal博士所說,“由于幽門螺桿菌引起感染機體無法自我治愈,因此,若不治療,幽門螺桿菌可能長期持續(xù)刺激間質成纖維細胞分泌Rspo來刺激干細胞分裂,這也許足以解釋為什么幽門螺桿菌感染會顯著增加胃癌風險(10)。”
 
總的來說,Meyer博士的研究揭示了慢性細菌感染是如何干擾組織的功能的,并提供了關于幽門螺桿菌如何增加胃癌風險的首個寶貴線索。而我國人口基數(shù)大,幽門螺桿菌的感染率高,這也是我國胃癌發(fā)病人數(shù)以及死亡人數(shù)如此之高的可能原因。而此前的研究表明,進行幽門螺桿菌根治治療可以減少65%的胃癌風險(11)。因此,為了減少胃癌的發(fā)生,感染者還是應該盡早接受幽門螺桿菌根除治療。
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