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重磅!倫敦癌癥研究中心科學(xué)家找到食管癌的軟肋,有望拯救近半數的食管癌患者

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:食管癌是一種在發(fā)展中國家屬常見(jiàn)腫瘤,我國更是食管癌發(fā)生大國。2014年世界衛生組織的統計資料顯示,我國食管癌患者人數已經(jīng)占到了全球患者的一半,同時(shí),全球近45萬(wàn)死亡病例中,有49%發(fā)生在我國。

8月22日,來(lái)自倫敦癌癥研究所ChristopherLord教授的科研團隊在胃腸病領(lǐng)域頂級期刊《Gut》雜志上刊登了一項關(guān)于食管癌治療的突破性發(fā)現(1),他們可能找到了食管癌的軟肋。

他們發(fā)現,通過(guò)使用小分子干擾RNA抑制靶向Bruton酪氨酸激酶(BTK)的活性,可以顯著(zhù)抑制MYC/ERBB2基因活性上調的食管癌細胞的增殖。同時(shí),研究人員還發(fā)現,目前FDA已經(jīng)批準的用于治療多種癌癥的BTK抑制劑ibrutinib,同樣可以顯著(zhù)抑制食管癌細胞的增殖,并且與小分子干擾RNA活性相當。
 
由于近半數的食管癌患者體內都會(huì )出現MYC/ERBB2基因活性上調(2)。這意味著(zhù),近半數的食管癌患者將有望從這一發(fā)現中受益。
 
食管癌是一種在發(fā)展中國家屬常見(jiàn)腫瘤,我國更是食管癌發(fā)生大國。2014年世界衛生組織的統計資料顯示,我國食管癌患者人數已經(jīng)占到了全球患者的一半,同時(shí),全球近45萬(wàn)死亡病例中,有49%發(fā)生在我國(3)。特別地,河南、四川、福建和廣東等都是我國食管癌高發(fā)地區,河南安陽(yáng)、河北邯鄲以及晉東南地區食管癌死亡率常年居高不下。
 
而由于食管癌侵襲性特別強,大多數患者確診時(shí)就已經(jīng)是中、晚期了,無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。而就算有小部分患者可以進(jìn)行手術(shù)治療,食管癌術(shù)后的復發(fā)率也非常高。此外,除了手術(shù)之外,食管癌目前可用的臨床治療方案非常有限。因此,食管癌患者總體的5年生存率只有19%(4)。
 
食管癌可以分為食管腺癌(EAC)以及食管鱗癌(ESCC)兩大類(lèi)。目前對于EAC的治療有基于順鉑,紫杉烷類(lèi),喜樹(shù)堿類(lèi)的化療。同時(shí),化療無(wú)效的EAC患者還有一些靶向藥物可以選擇,例如靶向抗血管內皮生長(cháng)因子受體的ramucirumab,盡管這些治療方案的效果并不是很好(5)。
 
而對于ESCC,除了化療之外目前還沒(méi)有靶向藥物被批準用于ESCC的治療。也就是說(shuō),一旦一線(xiàn)化療方案失敗,將沒(méi)有任何治療方案可供ESCC患者選擇。但是,偏偏90%的食管癌患者都屬于ESCC(3)。因此,尋找食管癌治療新方案是非常必要的,尤其對那些無(wú)藥可用的ESCC患者。
 
Lord教授長(cháng)期致力于食管癌的研究。而為了找到合適的治療食管癌的藥物,Lord教授的想法非常“簡(jiǎn)單粗暴”。既然,癌細胞是由基因突變產(chǎn)生的,同時(shí),癌細胞的生長(cháng)增殖往往很依賴(lài)于某些活性上調的基因,即促癌基因,而正常的細胞不會(huì )。那么,這些癌細胞所依賴(lài)的基因,以及其控制的下游通路同時(shí)也是治療癌癥很有希望的靶點(diǎn)。
 
而為了找到這些潛在的靶點(diǎn),Lord教授的做法更加“簡(jiǎn)單粗暴”。首先,Lord教授選擇了17種常見(jiàn)的食管癌細胞系(包括8中EAC細胞系以及9種ESCC細胞系)進(jìn)行實(shí)驗。收集了這17種常見(jiàn)的食管癌細胞的基因數據,并按癌細胞內促癌基因的類(lèi)型進(jìn)一步將這些細胞分類(lèi)。例如,MYC基因活性上調的癌細胞歸為一類(lèi)。
 
隨后,Lord教授直接用80種臨床上常用的或者處于研發(fā)后期的抗癌藥物來(lái)處理這些細胞(這些藥物的作用靶點(diǎn)是完全不同的),以收集不同類(lèi)型的食管癌細胞對于這些藥物的敏感性數據。同時(shí),Lord教授還找到了714種已知的靶向與癌癥相關(guān)激酶的小分子干擾RNA(6),同樣用這些小分子干擾RNA處理所有不同類(lèi)型的細胞,以收集癌細胞對這些激酶調控的基因的依賴(lài)性數據。
 
通過(guò)整合這些數據Lord教授發(fā)現,常見(jiàn)的促癌基因MYC活性上調的食管癌細胞對于靶向布BTK的小分子干擾RNA異常敏感。靶向BTK的小分子干擾RNA可以顯著(zhù)抑制MYC基因活性上調癌細胞的生長(cháng)增殖。
 
由于FDA已經(jīng)批準BTK抑制劑ibrutinib用于多種的癌癥治療(7,8),同時(shí),已知ibrutinib還能直接抑制促癌基因ERBB2的活性(9)。因此Lord教授便同時(shí)測試了ibrutinib對于MYC以及ERBB2基因活性上調的食管癌細胞的效果。
 
結果,Lord教授驚喜的發(fā)現,ibrutinib與靶向BTK的小分子干擾RNA效果相似,同樣可以顯著(zhù)抑制MYC基因活性上調食管癌細胞的生長(cháng)增殖。不僅如此,對于ERBB2基因上調的食管癌細胞,ibrutinib同樣有效。
 
最后,研究人員還發(fā)現了ibrutinib抑制MYC或者ERBB2基因上調癌細胞的機制。ibrutinib可以選擇性誘導MYC以及ERBB2基因活性上調的癌細胞在有絲分裂時(shí),停止在G1期,隨后引發(fā)癌細胞凋亡,從而發(fā)揮抗癌作用。
 
由于ibrutinib此前已經(jīng)被FDA批準用于其他類(lèi)型癌癥的治療。所以ibrutinib的安全劑量范圍是已知的。因此,Lord教授已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行二期臨床試驗,進(jìn)一步驗證ibrutinib對于MYC以及ERBB2基因活性上調患者的有效性。
 
同時(shí),此前的研究表明,ERBB2基因在11%的ESCC患者以及32%的EAC患者中活性顯著(zhù)上調。而MYC基因活性同樣在23%的EAC患者以及32%的ESCC患者體內上調(2)。這意味著(zhù),一旦ibrutinib在人體實(shí)驗中被證明有效,那么近半數的食管癌患者將會(huì )從中受益。
 
總的來(lái)說(shuō),這一發(fā)現無(wú)疑是非常重要的。此前研究表明,無(wú)論是化療還是僅有的針對EAC的靶向治療,患者的無(wú)進(jìn)展生存期都在7個(gè)月左右(10)。因此,大部分患者在治療過(guò)程中會(huì )經(jīng)歷癌癥的復發(fā)。而此時(shí),占比90%的ESCC患者已經(jīng)無(wú)藥可用。這也可能是食管癌5年生存率如此低的一個(gè)重要原因。我們也期待ibrutinib能在針對食管癌的二期臨床中取得良好效果。
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