美國牛仔的夢想

　　近日，國際著名期刊《細胞》刊文：科學家應當重新審視基因組相關性研究（GWAS）項目。越來越多的確鑿證據(jù)讓我們開始質(zhì)疑：從多基因到全基因測序來認知疾病的意義并不大，所謂基因與疾病的相關性可能就是一個美國牛仔的夢想！

　　質(zhì)疑GWAS，無異于撼動了精準醫(yī)學的根基！

　　精準醫(yī)學是指治療和預防疾病過程中所采取的一系列措施，是基于個體基因差異性、社會環(huán)境和生活方式等尋求最佳方法。

　　精準醫(yī)學一經(jīng)提出，似乎所有人都明白了如何理解疾病的診斷依據(jù)——基因變化；如何精準選擇治療和預防策略——還是基因變化。

　　毋庸置疑，探究基因組學的核心目的是希望更明確認知基因變化與疾病之間的相關性。直覺上，基因編碼的突變往往伴隨著相應疾病的發(fā)生和發(fā)展。但疾病變化和人體本身的復雜性往往不是唯一或部分基因突變的因果關聯(lián)，涉及更多的基因改變和相應機制。

　　“遺憾的是在我們關注某一或某些基因突變時，卻忽略了更重要的基因之間彼此關聯(lián)因素與疾病的相關性。基因突變的關聯(lián)影響或許是誘發(fā)疾病的真正成因?？茖W家為此給出了新的名稱：全基因疾病模式(“Omnigenic”model）”。這是上述《細胞》刊文的明確觀點。

　　《自然》雜志評述“質(zhì)疑GWAS項目”

　　“的確，我們被這樣的理論(GWAS)固化了思維。好像只要對比足夠大量的同類病人（如糖尿病）與正常人（沒有患糖尿病）在基因水平上的差異，就能找出疾病在分子水平上的發(fā)病機理和最佳治療方案。癌癥的靶向性治療也是依據(jù)癌細胞基因的特異突變而開發(fā)新藥或治療方案。但事實總是強差人意。”

　　若想顛覆GWAS這一根深蒂固的觀念，非一朝一夕。調(diào)整已經(jīng)在路上的精準醫(yī)學和全民健康研究項目，更難以做到”U“掉頭折返，因為我們無路可走。

　　質(zhì)疑GWAS的觀點將會在未來科研基金投入，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資方面，產(chǎn)生越來越強烈的沖擊波效應。喊“狼來了”太久了！

　　GWAS項目真是一個西部牛仔的夢想？

　　自上世紀八十年開始，全球生物科學家狂熱地投入到基因研究領域，生生地把人類上億年進化得來的DNA遺傳密碼，全部破譯且暴露無遺。

　　今天，全基因測序已是小菜一碟。中國就具有全球最大的基因測序能力。早在上世紀華大基因就已領跑全球基因測序工作，把能測序的都測了。

　　讓人困惑不解的是，盡管GWAS項目完成了人類全基因組測序，包括成百上千個體全基因編碼數(shù)據(jù)；包括可能誘導各種重大疾病的變異基因數(shù)據(jù)等等。但我們還是無法認知基因突變與疾病之間的關聯(lián)性。總在似有似無、似是而非之間周旋著，漂移著。

　　《細胞》刊文的作者，斯坦福大學基因?qū)W家JonathanPritchard和他的團隊終于發(fā)出了最強烈的質(zhì)疑：

　　他們認為，“就是一般疾病也可能與成百上千個基因相關聯(lián)，然而，每個基因所影響疾病的發(fā)生和發(fā)展微不足道。在器官組織水平上更無法理解疾病的誘因。所謂GWAS的“提示”（基因水平上的變化）與疾病幾乎毫無關系，也不可能成為開發(fā)精準治療藥物的真正靶點（基因變異總是在漂移中）”。

　　“基因的差異性或許是通過更為復雜的生物調(diào)節(jié)機制和網(wǎng)絡系統(tǒng)最終影響幾個“核心基因”而誘發(fā)疾病。我們好像一直在做“丟西瓜，撿芝麻”的事情”。

　　如果繼續(xù)按照GWAS的導向走下去，現(xiàn)在所發(fā)現(xiàn)的基因變化與疾病之間的相關性，所謂突變基因最多不過影響組織中的細胞基因表達而已，如合成蛋白或轉(zhuǎn)錄為其他分子物質(zhì)。很難把組織或分子水平上的改變與疾病整體相關聯(lián)起來。

　　Pritchard教授和他的團隊發(fā)表了這一顛覆性觀點，也贏得業(yè)內(nèi)同行的同感。紐約基因研究中心人類基因?qū)W家JoePickrell不僅認同這一挑戰(zhàn)性觀點，而且強調(diào)“我們還沒有認識到基因彼此之間的網(wǎng)絡關系、以及它們彼此的協(xié)作機理”。由此推論，對于基因突變誘發(fā)疾病的認知上，我們還差著幾個重要環(huán)節(jié)。

　　那么，是否延伸GWAS項目，繼續(xù)以它作為導向引領精準醫(yī)學項目，是否繼續(xù)投資研究基因變化于疾病之間的關聯(lián)性，或觀察因基因突變直接誘發(fā)疾?。▎位虿。?？這一切將會在不久的將來“水落石出”。

　　GWAS項目的“迷宮”和“功與過”

　　全盤否定GWAS項目，也是不公正的。

　　GWAS研究的確發(fā)現(xiàn)和明確了一些基因突變與疾病的相關性，例如，肥胖癥與基因之間的關聯(lián)性。GWAS研究產(chǎn)生了疾病在基因水平上哪些基因突變（隨著疾病而出現(xiàn)的基因編碼突變）。但是，這些基因改變并沒有體現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)合成過程。很難讓科學家們順藤摸瓜尋找在蛋白組學和組織器官上與疾病的關聯(lián)性。

　　Pritchard教授的團隊也例舉了GWAS研究精神分裂癥、類風濕性關節(jié)炎和克羅恩氏病等與基因的關聯(lián)性問題。其基因變化與疾病成因和發(fā)展的相關性似乎對不上號。因為基因突變并不局限于神經(jīng)細胞或免疫細胞內(nèi)，幾乎所有細胞都有類似改變。Pritchard教授認為“更有可能是在基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡機制上影響了疾病相關細胞的改變，而非基因突變直接誘發(fā)了疾病”。

　　牛津大學的基因?qū)W家，MarkMcCarthy他本人參與并指導了GWAS研究2型糖尿病項目，該項目有多達1百萬人參與基因變化與疾病相關性的研究，但并沒得出清晰的結論來

　　事實上，科學家們并沒有機械地理解疾病與基因配對的相關性，而是通過研究基因改變與疾病的相關性，從更廣義上認知疾病，不斷完善GWAS研究項目。

　　無論怎樣，在未來幾年中，關于GWAS的爭議將會越來越公開化、白熱化。這也是科學家秉持的態(tài)度：懷疑一切，探索一切未知。正因為我們不知道，所以才踏上了探索的征途。

　　回歸本真

　　在籌備第八屆中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學國際論壇過程中，筆者梳理了近年精準醫(yī)學的核心理論、主流觀點以及未來發(fā)展方向。希望把握“精準醫(yī)學”和“全民健康研究”的任督二脈，使自己有更廣泛的興趣、更自由思想空間，不至于走火入魔。

　　對于精準醫(yī)學的理解，特別那些倚靠著某些創(chuàng)新技術、或特殊基因靶標、或疾病相關數(shù)據(jù)信息，很容易鉆進牛角尖兒，認死理兒。

　　多年來，我們并沒有意識到美國科學界精英文化中所傳承的“超驗主義”思潮，這也許就是我們?yōu)槭裁纯偢L，而好像總是跟不對風頭的原因所在。