美國牛仔的夢(mèng)想

　　近日，國際著(zhù)名期刊《細胞》刊文：科學(xué)家應當重新審視基因組相關(guān)性研究（GWAS）項目。越來(lái)越多的確鑿證據讓我們開(kāi)始質(zhì)疑：從多基因到全基因測序來(lái)認知疾病的意義并不大，所謂基因與疾病的相關(guān)性可能就是一個(gè)美國牛仔的夢(mèng)想！

　　質(zhì)疑GWAS，無(wú)異于撼動(dòng)了精準醫學(xué)的根基！

　　精準醫學(xué)是指治療和預防疾病過(guò)程中所采取的一系列措施，是基于個(gè)體基因差異性、社會(huì )環(huán)境和生活方式等尋求最佳方法。

　　精準醫學(xué)一經(jīng)提出，似乎所有人都明白了如何理解疾病的診斷依據——基因變化；如何精準選擇治療和預防策略——還是基因變化。

　　毋庸置疑，探究基因組學(xué)的核心目的是希望更明確認知基因變化與疾病之間的相關(guān)性。直覺(jué)上，基因編碼的突變往往伴隨著(zhù)相應疾病的發(fā)生和發(fā)展。但疾病變化和人體本身的復雜性往往不是唯一或部分基因突變的因果關(guān)聯(lián)，涉及更多的基因改變和相應機制。

　　“遺憾的是在我們關(guān)注某一或某些基因突變時(shí)，卻忽略了更重要的基因之間彼此關(guān)聯(lián)因素與疾病的相關(guān)性。基因突變的關(guān)聯(lián)影響或許是誘發(fā)疾病的真正成因。科學(xué)家為此給出了新的名稱(chēng)：全基因疾病模式(“Omnigenic”model）”。這是上述《細胞》刊文的明確觀(guān)點(diǎn)。

　　《自然》雜志評述“質(zhì)疑GWAS項目”

　　“的確，我們被這樣的理論(GWAS)固化了思維。好像只要對比足夠大量的同類(lèi)病人（如糖尿病）與正常人（沒(méi)有患糖尿病）在基因水平上的差異，就能找出疾病在分子水平上的發(fā)病機理和最佳治療方案。癌癥的靶向性治療也是依據癌細胞基因的特異突變而開(kāi)發(fā)新藥或治療方案。但事實(shí)總是強差人意。”

　　若想顛覆GWAS這一根深蒂固的觀(guān)念，非一朝一夕。調整已經(jīng)在路上的精準醫學(xué)和全民健康研究項目，更難以做到”U“掉頭折返，因為我們無(wú)路可走。

　　質(zhì)疑GWAS的觀(guān)點(diǎn)將會(huì )在未來(lái)科研基金投入，生物醫藥產(chǎn)業(yè)投資方面，產(chǎn)生越來(lái)越強烈的沖擊波效應。喊“狼來(lái)了”太久了！

　　GWAS項目真是一個(gè)西部牛仔的夢(mèng)想？

　　自上世紀八十年開(kāi)始，全球生物科學(xué)家狂熱地投入到基因研究領(lǐng)域，生生地把人類(lèi)上億年進(jìn)化得來(lái)的DNA遺傳密碼，全部破譯且暴露無(wú)遺。

　　今天，全基因測序已是小菜一碟。中國就具有全球最大的基因測序能力。早在上世紀華大基因就已領(lǐng)跑全球基因測序工作，把能測序的都測了。

　　讓人困惑不解的是，盡管GWAS項目完成了人類(lèi)全基因組測序，包括成百上千個(gè)體全基因編碼數據；包括可能誘導各種重大疾病的變異基因數據等等。但我們還是無(wú)法認知基因突變與疾病之間的關(guān)聯(lián)性。總在似有似無(wú)、似是而非之間周旋著(zhù)，漂移著(zhù)。

　　《細胞》刊文的作者，斯坦福大學(xué)基因學(xué)家JonathanPritchard和他的團隊終于發(fā)出了最強烈的質(zhì)疑：

　　他們認為，“就是一般疾病也可能與成百上千個(gè)基因相關(guān)聯(lián)，然而，每個(gè)基因所影響疾病的發(fā)生和發(fā)展微不足道。在器官組織水平上更無(wú)法理解疾病的誘因。所謂GWAS的“提示”（基因水平上的變化）與疾病幾乎毫無(wú)關(guān)系，也不可能成為開(kāi)發(fā)精準治療藥物的真正靶點(diǎn)（基因變異總是在漂移中）”。

　　“基因的差異性或許是通過(guò)更為復雜的生物調節機制和網(wǎng)絡(luò )系統最終影響幾個(gè)“核心基因”而誘發(fā)疾病。我們好像一直在做“丟西瓜，撿芝麻”的事情”。

　　如果繼續按照GWAS的導向走下去，現在所發(fā)現的基因變化與疾病之間的相關(guān)性，所謂突變基因最多不過(guò)影響組織中的細胞基因表達而已，如合成蛋白或轉錄為其他分子物質(zhì)。很難把組織或分子水平上的改變與疾病整體相關(guān)聯(lián)起來(lái)。

　　Pritchard教授和他的團隊發(fā)表了這一顛覆性觀(guān)點(diǎn)，也贏(yíng)得業(yè)內同行的同感。紐約基因研究中心人類(lèi)基因學(xué)家JoePickrell不僅認同這一挑戰性觀(guān)點(diǎn)，而且強調“我們還沒(méi)有認識到基因彼此之間的網(wǎng)絡(luò )關(guān)系、以及它們彼此的協(xié)作機理”。由此推論，對于基因突變誘發(fā)疾病的認知上，我們還差著(zhù)幾個(gè)重要環(huán)節。

　　那么，是否延伸GWAS項目，繼續以它作為導向引領(lǐng)精準醫學(xué)項目，是否繼續投資研究基因變化于疾病之間的關(guān)聯(lián)性，或觀(guān)察因基因突變直接誘發(fā)疾病（單基因病）？這一切將會(huì )在不久的將來(lái)“水落石出”。

　　GWAS項目的“迷宮”和“功與過(guò)”

　　全盤(pán)否定GWAS項目，也是不公正的。

　　GWAS研究的確發(fā)現和明確了一些基因突變與疾病的相關(guān)性，例如，肥胖癥與基因之間的關(guān)聯(lián)性。GWAS研究產(chǎn)生了疾病在基因水平上哪些基因突變（隨著(zhù)疾病而出現的基因編碼突變）。但是，這些基因改變并沒(méi)有體現在基因轉錄蛋白質(zhì)合成過(guò)程。很難讓科學(xué)家們順藤摸瓜尋找在蛋白組學(xué)和組織器官上與疾病的關(guān)聯(lián)性。

　　Pritchard教授的團隊也例舉了GWAS研究精神分裂癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和克羅恩氏病等與基因的關(guān)聯(lián)性問(wèn)題。其基因變化與疾病成因和發(fā)展的相關(guān)性似乎對不上號。因為基因突變并不局限于神經(jīng)細胞或免疫細胞內，幾乎所有細胞都有類(lèi)似改變。Pritchard教授認為“更有可能是在基因調節網(wǎng)絡(luò )機制上影響了疾病相關(guān)細胞的改變，而非基因突變直接誘發(fā)了疾病”。

　　牛津大學(xué)的基因學(xué)家，MarkMcCarthy他本人參與并指導了GWAS研究2型糖尿病項目，該項目有多達1百萬(wàn)人參與基因變化與疾病相關(guān)性的研究，但并沒(méi)得出清晰的結論來(lái)

　　事實(shí)上，科學(xué)家們并沒(méi)有機械地理解疾病與基因配對的相關(guān)性，而是通過(guò)研究基因改變與疾病的相關(guān)性，從更廣義上認知疾病，不斷完善GWAS研究項目。

　　無(wú)論怎樣，在未來(lái)幾年中，關(guān)于GWAS的爭議將會(huì )越來(lái)越公開(kāi)化、白熱化。這也是科學(xué)家秉持的態(tài)度：懷疑一切，探索一切未知。正因為我們不知道，所以才踏上了探索的征途。

　　回歸本真

　　在籌備第八屆中美臨床與轉化醫學(xué)國際論壇過(guò)程中，筆者梳理了近年精準醫學(xué)的核心理論、主流觀(guān)點(diǎn)以及未來(lái)發(fā)展方向。希望把握“精準醫學(xué)”和“全民健康研究”的任督二脈，使自己有更廣泛的興趣、更自由思想空間，不至于走火入魔。

　　對于精準醫學(xué)的理解，特別那些倚靠著(zhù)某些創(chuàng )新技術(shù)、或特殊基因靶標、或疾病相關(guān)數據信息，很容易鉆進(jìn)牛角尖兒，認死理兒。

　　多年來(lái)，我們并沒(méi)有意識到美國科學(xué)界精英文化中所傳承的“超驗主義”思潮，這也許就是我們?yōu)槭裁纯偢L(fēng)，而好像總是跟不對風(fēng)頭的原因所在。