一項最新研究結果顯示，新生兒乙肝疫苗接種可降低青壯年肝癌及乙肝病毒（HBV）感染相關(guān)肝臟疾病的發(fā)病風(fēng)險。這項研究由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室的曲春楓，啟東肝癌防治研究所的陳陶陽(yáng)以及耶魯大學(xué)醫學(xué)院公共衛生學(xué)院的張亞瑋等人共同開(kāi)展，結果發(fā)表在近期的《公共科學(xué)圖書(shū)館·醫學(xué)》（PLOSMedicine）上。果殼網(wǎng)科學(xué)人對主要研究者曲春楓教授進(jìn)行了采訪(fǎng)。

　　慢性乙肝病毒感染是肝癌發(fā)生的重要病因

　　根據GLOBOCAN（世界衛生組織/國際癌癥研究署利用各國腫瘤登記數據和人口統計學(xué)數據開(kāi)發(fā)出的全球各國腫瘤負擔數據庫）2012所發(fā)布的最新數據，2012年度，全球肝癌新發(fā)病例約為78萬(wàn)例，中國肝癌的新發(fā)病例約為40萬(wàn)例，占全球總發(fā)病人數的50%以上；中國2012年肝癌的總死亡人數約為37萬(wàn)例，死亡率為21.4/10萬(wàn)（世界人口標準化死亡率）。

　　圖為2012年全球肝癌發(fā)病情況，圖中顏色越深表示發(fā)病率越高。由此可見(jiàn)，中國屬于肝癌高發(fā)病國家。圖片來(lái)源：globocan.iarc.fr

　　“在臺灣地區開(kāi)展的研究表明，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性者發(fā)生肝癌的風(fēng)險是HBsAg陰性者的223倍。”曲春楓說(shuō)，“我們對中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院2003年1月1日至2013年12月31日期間，中國北方地區（HBV感染率低于南方地區）經(jīng)過(guò)病理證實(shí)的肝細胞肝癌中病毒學(xué)感染的標志分析發(fā)現，HBsAg陽(yáng)性者占76.3%，HBsAg陰性而其它HBV感染標志陽(yáng)性者占17.8%。由此表明，慢性HBV感染是中國肝癌發(fā)生的主要病因。”

　　接種乙肝疫苗是預防乙肝病毒感染最有效的方法。疫苗接種后，可刺激免疫系統產(chǎn)生保護性抗體，這種抗體存在于人的體液之中，乙肝病毒一旦出現，抗體會(huì )立即作用，疫苗株的感染，并不會(huì )傷害肝臟，從而使人體具有了預防乙肝的免疫力，達到預防乙肝的目的。上世紀70年代末乙肝疫苗研制成功，1983年初，世界衛生組織在瑞士日內瓦召開(kāi)了專(zhuān)家組會(huì )議，建議在HBV高流行區進(jìn)行乙肝疫苗接種，在控制慢性乙肝發(fā)生的同時(shí)，有可能控制肝癌的發(fā)生。

　　目前中國的HBV疫苗免疫策略是在新生兒出生24小時(shí)內、1月齡和6月齡分別接種1劑次乙肝疫苗，以達到有效地免疫保護。

　　隨機對照，最大限度控制混雜因素

　　“在肝癌發(fā)生的病因學(xué)上，除HBV感染之外，丙型肝炎病毒(HCV)的感染、飲食中黃曲霉毒素的高暴露、罹患糖尿病、飲酒、吸煙等因素也與肝癌的發(fā)生也存在密切關(guān)系。要確立慢性HBV感染與肝癌發(fā)生，以及乙肝疫苗免疫預防接種對肝癌控制的因果關(guān)系，需要盡可能控制混雜因素，這就是我們開(kāi)展此次研究的原因。”曲春楓說(shuō)。

　　這項研究選取了江蘇啟東地區——乙肝相關(guān)的原發(fā)性肝癌（PLC）和其他肝臟疾病高發(fā)的農村地區——1985年到1990年之間出生的新生兒開(kāi)展了隨機對照研究。研究共涉及41個(gè)鄉鎮，77658名在這段時(shí)間內出生的新生兒。他們被隨機分到研究組（接種新生兒乙肝疫苗）和對照組（未接種乙肝疫苗）。隨后研究者對他們罹患肝癌等肝臟疾病的情況進(jìn)行了長(cháng)達30年多年隨訪(fǎng)，最終觀(guān)察到的未失訪(fǎng)病例為73733人。

　　“1985-1990年，由于乙肝疫苗在中國農村地區尚無(wú)供應，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所的孫宗棠教授通過(guò)他在國際上肝癌研究方面的影響力，爭取到世界衛生組織的資助，獲得了大約16萬(wàn)支免費乙肝疫苗和相關(guān)乙肝檢測試劑。同時(shí)，在衛生部和科技部的大力支持下，在啟東地區開(kāi)展了這樣一個(gè)具有同齡對照的隨機臨床研究。這一研究設計最大限度地排除新生兒乙肝疫苗免疫這一干預因素之外的其他混雜因素對結局的影響。”曲春楓介紹說(shuō)，“為符合研究倫理，隨著(zhù)中國乙肝疫苗供應的保證，在國家衛生防疫部門(mén)指導下，當地衛生防疫站對新生兒期未接受乙肝疫苗免疫的兒童，給予了乙肝疫苗的補種；已接受疫苗免疫的兒童則進(jìn)行了一劑加強免疫。”

　　曲春楓對科學(xué)人說(shuō)：“乙肝疫苗接種對于肝癌和其他肝病保護率的計算結果受到兩個(gè)因素的影響：一是總樣本量；二是肝癌和其他肝病的發(fā)病死亡例數。”

　　首先，在總樣本量方面，研究的隨訪(fǎng)依賴(lài)于啟東在上世紀70年代建立并隨后逐漸完善的全死因登記和腫瘤登記系統，完善的戶(hù)籍和醫保系統。目前，研究的隊列人群中，86.28%的研究對象的戶(hù)籍仍在啟東市，保證了隨訪(fǎng)的可執行性；觀(guān)察對象平均年齡為25-26歲，生活基本穩定，戶(hù)口遷出可能性減小，在出現觀(guān)察結局之前，總樣本量不會(huì )再有太大波動(dòng)。

　　其次，關(guān)于肝癌和其他肝病的發(fā)病死亡例數，根據中國1992年和2006年兩次血清流行病學(xué)調查的結果，在20歲以上的人群中，HBsAg陽(yáng)性率基本趨于穩定。在研究者最近一次的隨訪(fǎng)中，疫苗組和對照組人群的平均年齡為25-26歲，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，HBsAg攜帶者的數目不會(huì )再有明顯變化。但40歲以后，肝硬化和肝癌的例數將會(huì )逐漸增多，疫苗組和對照組之間肝癌和其他肝病發(fā)病死亡例數的差距會(huì )越來(lái)越明顯，疫苗保護率的計算結果會(huì )更可靠更穩定。

　　乙肝疫苗接種降低肝癌發(fā)病率和死亡率

　　通過(guò)30多年對新發(fā)肝臟疾病病例的收集，研究人員發(fā)現，在不同年齡時(shí)期進(jìn)行乙肝疫苗的免疫預防注射，對成年慢性HBV感染具有不同保護效果。新生兒期接種對成年人群HBsAg攜帶的保護率為75%-80%，對30歲前原發(fā)性肝癌保護率為84%，對HBV感染相關(guān)性肝病的保護率為70%，而在10-14歲進(jìn)行疫苗補種對成年人群HBsAg攜帶的保護率僅為10%-30%，尚未發(fā)現其對原發(fā)性肝癌及其他HBV感染相關(guān)性肝病的保護效果。

　　研究顯示接種疫苗組原發(fā)性肝癌的發(fā)病率大大降低。

　　此外，根據他們的研究數據，研究者還提出，母親為HBsAg攜帶者的新生兒，在完成新生兒期疫苗免疫程序后，建議在進(jìn)入青春期前（10-14歲）進(jìn)行1劑加強免疫，可使成年期慢性HBsAg攜帶率的危險性降低34%，而對一般人群則無(wú)加強免疫的必要。

　　研究者認為，本研究的意義在于，通過(guò)人群的隨機臨床對照研究，確立了HBV感染與肝癌發(fā)生的因果關(guān)系以及乙肝疫苗免疫能夠降低肝癌發(fā)病率和終末期肝病死亡率的因果關(guān)系。而且，此研究強調了在新生兒期進(jìn)行乙肝疫苗免疫的保護效果，這一效果遠遠高于10歲后的疫苗補種效果。同時(shí)，該研究也指出：對于母親HBV感染的新生兒，在完成新生兒期乙肝疫苗免疫后，在進(jìn)入青春期前進(jìn)行乙肝疫苗加強免疫的意義及重要性。

　　“鑒于上述加強免疫的結論是我們在世界上首先提出，但得出的這一結論是基于非隨機的研究結果，我們需要在更大的人群中，開(kāi)展隨機的臨床對照研究，并制備可行的動(dòng)物研究模型，驗證相關(guān)研究結果，以對現有的疫苗接種策略進(jìn)行補充完善，進(jìn)一步降低人群中的HBsAg陽(yáng)性率。”曲春楓告訴科學(xué)人，“阻斷慢性HBV感染是從根本上預防和控制了慢性肝病，包括肝硬化、慢性肝衰竭和肝癌的發(fā)生發(fā)展。”