患者男性，52歲。2014年2月初，因痔瘡手術(shù)行常規檢查發(fā)現：HBsAg陽(yáng)性，轉氨酶升高，HBVDNA2.71×108拷貝/ml；肝抗原譜M2-3E陽(yáng)性，余陰性；腹部CT：肝臟Ⅳ段小囊腫，右腎上極小囊腫。診斷“慢性乙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化”，開(kāi)始服用恩替卡韋（ETV）、熊去氧膽酸治療。

　　為進(jìn)一步明確診斷，2014年4月18日就診于北京佑安醫院。相關(guān)檢查結果詳見(jiàn)表1，特種蛋白系列、自身抗體系列、抗核抗體譜、線(xiàn)粒體抗體IgG及肝抗原譜均為陰性，甲狀腺功能、AFP及特異質(zhì)、巖藻糖苷酶、腫瘤標志物正常，甲型肝炎總抗體＞60.0IU/L。腹部CT：肝右葉下極低密度灶，考慮良性病變可能，肝右葉小血管瘤可能，雙腎多發(fā)囊腫。肝穿刺提示：輕中度小葉性肝炎，恢復期，不除外藥物或化學(xué)物因素所致；少數匯管區單個(gè)核細胞較密，考慮伴病毒感染，是否為慢性乙型肝炎，需結合臨床血清學(xué)分析。免疫組化結果示：HBsAg陰性，HBcAg陰性，膽管型細胞角蛋白7陽(yáng)性。患者無(wú)乙型肝炎疫苗接種史，否認肝炎及其他傳染病接觸史，否認外傷、手術(shù)史、創(chuàng )傷性檢查、輸血及血制品應用史，否認疫區居住史及冶游史。高血壓7年，最高達180/110mmHg，規律用藥，血壓波動(dòng)在130/85mmHg左右。5年前曾患腦梗塞。糖尿病史半年，空腹血糖最高達7.3mmol/L，未用藥，通過(guò)調整生活方式控制血糖。此外，該患者有20年吸煙史，1包/d；有飲酒史。服用保健藥品（不詳）史半年，發(fā)現肝功能異常后停用。曾口服何首烏、黑芝麻2個(gè)月余治療白發(fā)。患者父母均已故，姐妹3人、弟1人均身體健康，否認肝病家族史。否認家族中有腫瘤病史及遺傳病史。故診斷：病毒性肝炎，乙型、慢性、中度；藥物性肝損傷；2型糖尿病；高血壓病；陳舊性腦梗塞。

　　患者于2014年3月1日開(kāi)始應用ETV（0.5mg，1次/d）抗病毒治療，20周復查HBsAg、HBVDNA水平明顯下降，為追求更高治療目標，2014年9月9日開(kāi)始應用PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治療，定期使用進(jìn)口試劑監測HBV血清學(xué)標志物、HBVDNA載量、ALT水平及血常規、甲狀腺功能和不良反應。治療15周時(shí)出現HBeAg血清學(xué)轉換，HBsAg定量（羅氏法，原液）＜0.05IU/ml，HBVDNA＜1×102IUml，3個(gè)月后停用ETV，繼續PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治療至60周，停止治療。

　　2016年3月17日復查：肝功能輕度異常，HBsAg定量（羅氏法）18.42IU/ml，HBeAg1528COI，HBVDNA1.164×109IU/L，未治療。3個(gè)月后復查肝功基本正常，HBsAg定量（羅氏法，原液）＞13，000IU/ml，HBeAg2265COI，HBVDNA3.224×109IU/L。HBV核苷類(lèi)藥物耐藥突變及基因型檢測報告：HBVC型，無(wú)耐藥發(fā)生。患者停止治療后，偶有飲酒（1～2次/月），量約400ml左右，高度酒為主；無(wú)任何免疫抑制劑應用史；空腹血糖控制在8mmol/L左右，未用降糖藥物，以運動(dòng)、飲食控制為主。

　　討論

　　慢性乙型肝炎的發(fā)病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝細胞癌的重要因素。目前慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物主要為IFN、核苷和核苷酸類(lèi)藥物（NAs），兩者作用機制不同，不存在相互競爭抑制，從理論上分析，聯(lián)合/序貫治療應該能達到協(xié)同作用。盡管總體療效尚難滿(mǎn)意，但在臨床實(shí)踐中，以IFN和NAs聯(lián)合或序貫治療的個(gè)體化方案仍然顯示出較好的療效，并積累了眾多成功清除HBsAg的案例和經(jīng)驗。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》首次提出慢性乙型肝炎治療應追求“臨床治愈”的目標，即停止治療后持續的病毒學(xué)應答、HBsAg消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學(xué)的改善。PEG-INF-2α被證實(shí)具有抗病毒和免疫調節雙重作用機制，具有療程相對固定和療效持久的特點(diǎn)，可實(shí)現停藥后持久應答即“免疫控制”，降低肝細胞癌發(fā)生率，帶來(lái)終生獲益。NAs治療后序貫聯(lián)合PEG-INF-2α方案，在HBeAg血清學(xué)轉換及HBsAg清除方面較NAs單藥具有優(yōu)勢。對于HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎的初治患者，均優(yōu)先推薦選用ETV、替諾福韋酯或PEG-INF。NAs序貫IFN治療過(guò)程中理論上存在病毒學(xué)反彈，甚至肝炎暴發(fā)的風(fēng)險。王國亮等認為，起始NAs序貫IFN治療的目的是通過(guò)IFN的使用減少NAs治療停藥后的復發(fā)，治療后復發(fā)的風(fēng)險可能是由于肝臟中cccDNA持續存在，表現為血清中的HBV抗原水平的持久性。筆者經(jīng)治的患者中，PEG-INFα治療后復發(fā)主要表現為HBsAg水平增高，以免疫耐受形式復發(fā)的只此1例，實(shí)屬罕見(jiàn)。分析失敗的原因，可能與人群選擇有關(guān)。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》指出，在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者（包括青少年患者）、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PEG-INFα。在免疫耐受期，病毒載量越高，HBsAg、HBeAg定量越高，機體清除病毒的能力越差，治療效果相對較差，即使選擇NAs，如強效低耐藥的抗病毒藥物，患者的病毒下降效果可能也不令人滿(mǎn)意。

　　本例患者男性、年紀偏大，發(fā)病時(shí)HBV血清學(xué)標志物檢查：HBsAg＞250S/CO，HBeAg1258S/CO，抗－HBc7.30S/CO，HBVDNA2.71×108拷貝/ml，應該處于免疫耐受期。追溯病史，有可疑用藥史，可能因藥物打破HBV感染免疫耐受導致肝功能異常，誘發(fā)自發(fā)清除。患者治療愿望強烈，為達到臨床治愈，采用NAs治療后序貫聯(lián)合PEG-INFα方案，治療15周實(shí)現HBeAg血清學(xué)轉換，HBsAg＜0.05IU/ml（羅氏法，原液），效果較為理想。但是停藥半年后復發(fā)，表現為HBsAg定量18.42IU/ml，HBeAg1528COI，后直接升至＞13，000IU/ml，HBeAg2265COI，HBVDNA1.164×109IU/L，復發(fā)原因值得深思。提示：（1）PEG-INFα治療一定嚴格篩選優(yōu)勢患者，以提高HBeAg血清學(xué)轉換及HBsAg清除的幾率，實(shí)現臨床治愈；（2）慢性乙型肝炎耐受期患者，特別是因其他原因所致的肝功能異常時(shí)開(kāi)始抗病毒治療效果不理想。