二甲雙胍在特殊人群的使用

　　1、心力衰竭是否是二甲雙胍的絕對禁忌證？

　　需要藥物治療的充血性心力衰竭（CHF）是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會(huì )導致心力衰竭，也不會(huì )對心力衰竭患者造成不良影響。而且多項研究顯示，二甲雙胍的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風(fēng)險的減少有關(guān)，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關(guān)。

　　2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩定的CHF患者。歐洲版二甲雙胍說(shuō)明書(shū)中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

　　2、65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？

　　《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中國老年糖尿病診療措施專(zhuān)家共識》都推薦二甲雙胍為一線(xiàn)首選用藥，并沒(méi)有限制二甲雙胍的具體使用年齡。

　　老年糖尿病患者合理應用二甲雙胍可以達到良好的降糖效果，且較少的低血糖風(fēng)險對老年患者也有一定益處，但需要定期監測腎功能（3-6個(gè)月檢查1次）。80歲以上患者[eGFR＜45ml/（min·1.73m2）除外]，如掌握好適應證，從小劑量起始，在合理監測條件下，應用二甲雙胍仍然可取得良好效果。

　　因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要定期監測腎功能。老年患者的eGFR45-59ml/（min·1.73m2）者，應該減少劑量；如eGFR＜45ml/（min·1.73m2），則不能使用。適合我國CKD患者的eGFR評估公式為：eGFR＝175×Scr-1.234（mg/dl）×年齡-0.179（女性×0.79）。

　　3、二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者？

　　無(wú)需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過(guò)2000mg/d，不推薦用于10歲以下的患兒。

　　4、妊娠糖尿病（GDM）患者能否使用二甲雙胍？

　　雖然國際多個(gè)學(xué)術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者，但基于目前國內證據缺乏，暫不推薦（V級）。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類(lèi)藥物。

　　2013年，《糖尿病和妊娠：美國內分泌學(xué)會(huì )臨床實(shí)踐指南》建議，在妊娠前３個(gè)月內醫學(xué)營(yíng)養治療血糖控制不佳，以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脲的GDM患者可使用二甲雙胍治療。2015年，NICE《妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理指南》建議，飲食和運動(dòng)1-2周血糖未達標的GDM患者，可使用二甲雙胍治療。但我國藥監部門(mén)尚未批準二甲雙胍用于妊娠婦女。

　　5、肝功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應注意哪些問(wèn)題？

　　二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，無(wú)肝臟毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能?chē)乐厥軗p會(huì )明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉氨酶超過(guò)3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應避免使用二甲雙胍。血清轉氨酶輕度升高的患者使用時(shí)應密切監測肝功能。

　　6、腎功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應注意哪些問(wèn)題？

　　二甲雙胍本身不會(huì )對腎功能有影響，但臨床存在僅根據蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區。建議根據患者eGFR水平調整二甲雙胍劑量：

　　①eGFR≥６60ml/（min·1.73m2）無(wú)需調整劑量；

　　②eGFR45～59ml/（min·1.73m2）減量；

　　③eGFR＜45ml/（min·1.73m2）禁用（V級）。

　　2015年，ADA/EASD立場(chǎng)聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制，僅在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累積觀(guān)察性數據顯示，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/（min·1.73m2）的患者依然安全。同時(shí)建議，如果二甲雙胍用于這個(gè)eGFR范圍內的患者，應減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。

　　7、患者造影或全身麻醉術(shù)前，二甲雙胍如何調整？

　　腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應在醫生的指導下停用48~72h，復查腎功能正常后可繼續用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48h應當暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥48~72h，復查腎功能結果正常后可繼續用藥（V級）。

　　二甲雙胍的安全性

　　1、二甲雙胍的禁忌證有哪些？

　　①中度（3b級）和嚴重腎衰竭或腎功能不全[Cr＜45ml/min或eGFR＜45ml/（min·1.73m2）]；

　　②可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；

　　③嚴重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；

　　④已知對鹽酸二甲雙胍過(guò)敏者；

　　⑤急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無(wú)昏迷的糖尿病酮癥酸中毒（糖尿病酮癥酸中毒需要用胰島素治療）；

　　⑥酗酒者；

　　⑦接受血管內注射碘化造影劑者，可以暫時(shí)停用本品；

　　⑧維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

　　2、二甲雙胍的常見(jiàn)不良反應有哪些？

　　常見(jiàn)不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應的發(fā)生往往見(jiàn)于藥物治療的早期，大多數患者可耐受。隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)，上述不良反應可基本消失。

　　小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應發(fā)生的有效方法。

　　3、二甲雙胍的胃腸道反應與劑量有何相關(guān)性？如何處理？

　　二甲雙胍引起的胃腸道反應多出現在治療的早期（絕大多數發(fā)生于前10周），多數患者隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)，可逐漸耐受或癥狀消失。國內報道二甲雙胍的胃腸道反應發(fā)生率為15%，且二甲雙胍的胃腸道反應與患者的體重、二甲雙胍劑量沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

　　如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反應，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再?lài)L試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。

　　4、二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響？

　　研究顯示，長(cháng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，其機制可能是：

　　①小腸蠕動(dòng)的改變刺激腸道細菌過(guò)度生長(cháng)，競爭性抑制維生素B12的吸收；

　　②維生素B12內因子水平的變化及鈷胺素內吞受體的相互作用；

　　③二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內因子復合物鈣依賴(lài)性吸收（這種抑制作用可以通過(guò)補充鈣劑逆轉）。

　　二甲雙胍治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見(jiàn)，如發(fā)生應排除維生素B12缺乏。建議長(cháng)期使用二甲雙胍治療的患者應適當補充維生素B12。不建議服用二甲雙胍的患者常規監測維生素B12的水平。

　　5、二甲雙胍是否損傷肝腎？

　　二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12-24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒(méi)有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。

　　二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無(wú)肝毒性，肝功能正常者，接受推薦劑量范圍內用藥，不會(huì )造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時(shí)應謹慎，因為肝功能受損會(huì )明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。

　　6、二甲雙胍與乳酸酸中毒有何關(guān)系？

　　目前，尚無(wú)確切的證據支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝、腎功能正常者長(cháng)期應用并不增加乳酸酸中毒風(fēng)險。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。

　　因為二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，所以有腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內蓄積，有可能會(huì )增加乳酸酸中毒風(fēng)險。建議腎功能受損［eGFR＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血癥患者應避免使用二甲雙胍。

　　7、二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注？

　　①使用這些藥物，建議密切監測血糖并調整二甲雙胍和/或相互作用的藥物劑量：

　　使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬(wàn)古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽(yáng)離子藥物，會(huì )影響腎功能或二甲雙胍分布。

　　②使用這些藥物，需密切監測血糖：

　　同時(shí)服用噻嗪類(lèi)藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。

　　而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初兩周要密切監測血糖，氯磺丙脲在體內有較長(cháng)滯留，易發(fā)生低血糖。

　　④二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。

　　⑤樹(shù)脂類(lèi)藥物：如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會(huì )減少其吸收。

　　二甲雙胍對心血管系統的影響

　　1、二甲雙胍是否具有心血管保護作用？

　　二甲雙胍通過(guò)有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗（IR），降低基礎和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用。

　　前瞻性糖尿病研究UKPDS結果顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風(fēng)險相對下降35％、心肌梗死風(fēng)險下降39％（I級）；UKPDS10年隨訪(fǎng)顯示，使用二甲雙胍治療帶來(lái)的大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有延續效應，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類(lèi)和胰島素（I級）。REACH研究是一項全球、多中心、隨機、雙盲研究，結果提示二甲雙胍治療２年，全因死亡相對風(fēng)險下降24％。

　　2、二甲雙胍的心血管保護作用機制是什么？

　　心血管疾病的風(fēng)因素包括血脂異常、IR、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。控制風(fēng)險因素是心血管保護的重要方式之一，二甲雙胍可能通過(guò)減少心血管疾病的風(fēng)險因素而達到心血管保護作用。

　　二甲雙胍目前已經(jīng)被證實(shí)可以降低血糖、改善NAFLD和IR（尤其是肝臟和肌肉）、減輕體重、改善血脂（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDL-C改變不明顯）和抗凝等。

　　此外，二甲雙胍可以直接改善血管內皮細胞功能，增加血流量。

　　二甲雙胍的降糖外作用

　　1、二甲雙胍在改善血脂方面的有何作用？

　　二甲雙胍能改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍可降低T2DM患者血漿TG、LDL-C及TC水平，但對HDL-C改變不明顯。

　　2、二甲雙胍在治療NAFLD方面有何作用？

　　中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì )脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》提出，除非存在明顯的肝損害（如血清轉氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍（V級）。

　　有14項臨床研究評價(jià)了二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學(xué)、血清酶學(xué)和IR等指標的改善情況。所有研究均顯示，穩態(tài)胰島素評價(jià)指數（HOMA-IR）明顯改善，13項研究顯示血清酶學(xué)（ALT、AST）明顯下降，5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著(zhù)改善。

　　3、二甲雙胍在治療PCOS方面有何作用？

　　國內外應用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）已有10余年的歷史。美國內分泌學(xué)會(huì )推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干預（一線(xiàn)治療）失敗或月經(jīng)不規則且無(wú)法應用避孕藥（二線(xiàn)治療）的情況下的一種治療藥物。

　　AACE/ACEPCOS臨床診治指南中推薦二甲雙胍可作為青少年女性PCOS單藥或聯(lián)合避孕藥和抗雄激素藥治療的一線(xiàn)用藥。同時(shí)，該指南中提到，二甲雙胍可減輕絕經(jīng)前PCOS婦女的MS相關(guān)癥狀。

　　循證醫學(xué)證據表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平、增加IS、降低雄激素水平、提高雌二醇（E2）水平，改善PCOS患者的多毛癥，使月經(jīng)規律、誘導排卵。同時(shí)，二甲雙胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖癥等代謝狀況外，還被證明可改善PCOS患者的排卵、受孕及生產(chǎn)存活率。

　　目前，我國藥監部門(mén)未批準二甲雙胍用于治療PCOS。

　　4、二甲雙胍是否具有抗腫瘤作用？

　　糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌等的風(fēng)險因素。

　　多項研究顯示，二甲雙胍可激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。英國一項大型病例對照研究顯示，二甲雙胍治療與癌癥的發(fā)生風(fēng)險下降具有相關(guān)性，并觀(guān)察到隨著(zhù)使用時(shí)間的延長(cháng)和使用次數的增加，二甲雙胍的保護效應具有逐漸增強的趨勢。多項薈萃分析結果顯示，二甲雙胍治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌等癌癥風(fēng)險降低相關(guān)。