CARD9通過(guò)調節腸道微生物代謝產(chǎn)物影響腸炎恢復能力

2016-06-12 來(lái)源：健客網(wǎng)社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：CARD9能夠通過(guò)IL-22調節腸炎的疾病調控，此前研究顯示，CARD9缺失突變性小鼠更容易因腸道真菌感染引發(fā)腸炎。另一方面，研究發(fā)現IL-22能夠通過(guò)上調胞內AHR，從而起到免疫調節功能。為了研究其中的具體現象以及背后的機制。

　　腸道微生物對于宿主的營(yíng)養以及健康都具有重要的作用。這脆弱的生態(tài)平衡的打破會(huì )引起多種疾病，其中包括炎癥性腸炎（IBD）。CARD9是引發(fā)IBD的多種重要基因之一，它負責介導由模式識別受體激活后產(chǎn)生的胞內信號，包括NOD2，CtypeLectinMAPK以及TLR信號通路等等。

　　CARD9能夠通過(guò)IL-22調節腸炎的疾病調控，此前研究顯示，CARD9缺失突變性小鼠更容易因腸道真菌感染引發(fā)腸炎。另一方面，研究發(fā)現IL-22能夠通過(guò)上調胞內AHR，從而起到免疫調節功能。為了研究其中的具體現象以及背后的機制。

　　首先，作者通過(guò)向小鼠飼喂DSS誘導腸炎，通過(guò)比較野生型與CARD缺失突變小鼠的腸炎發(fā)生情況，作者發(fā)現突變體小鼠更容易引發(fā)腸炎。這一結果說(shuō)明CARD確實(shí)能夠起到抑制腸炎發(fā)生的作用。

　　進(jìn)一步，作者研究了在腸炎發(fā)生過(guò)程中野生型與突變體小鼠體內的腸道菌群構成情況。結果顯示：兩組小鼠在患病7天左右腸道內真菌的數量都達到了最高值，但突變體小鼠體內真菌數量明顯更高。進(jìn)一步，作者發(fā)現突變體小鼠體內的真菌組成在0天、7天以及12天時(shí)有明顯的不同，但在野生型小鼠體內則沒(méi)有顯著(zhù)區別。另外，野生型小鼠腸道內的真菌菌群恢復能力比突變體小鼠要更強。于此相符，作者也發(fā)現兩組小鼠腸道內的細菌菌群組成在患病期間也有相似的變化，只是幅度不夠明顯。在菌落多樣性方面，作者發(fā)現野生型小鼠體內的細菌與真菌多樣性增減變化存在反向相關(guān)性，但在突變體小鼠體內兩者變成了正相關(guān)。這說(shuō)明CARD9的缺失使得腸道內穩態(tài)調節發(fā)生了紊亂。

　　為了進(jìn)一步研究這些腸道菌群變化帶來(lái)的影響，作者將突變體小鼠患腸炎之后的分辨樣品移植到野生型小鼠體內。結果顯示，這部分小鼠患腸炎的敏感程度得到了明顯提升。之后，作者通過(guò)轉錄組水平的分析，發(fā)現在這一模型小鼠中IL-22的表達量發(fā)生了明顯的下調。與此相符，IL-22缺失突變體小鼠具有與CARD9缺失突變體小鼠以及糞便移植小鼠相似的表型。

　　為了研究哪一類(lèi)細胞分泌IL-22，作者分離了多種腸道淋巴細胞，包括NK細胞，ILC，TH17以及TH22。作者發(fā)現在糞便移植之后，小鼠TH22、LTi、ILC等細胞分泌IL-22的能力發(fā)生了顯著(zhù)下降。這些數據表明CARD9的缺失引起的腸道微生物菌群結構的改變，使得上述細胞難以分泌IL-22，并最終導致腸炎恢復能力的下降。

　　作者猜想能夠引起這一現象的機制可能是腸道微生物分泌某種代謝產(chǎn)物的能力下降，導致腸道淋巴細胞某一信號通路的發(fā)生了開(kāi)啟或關(guān)閉。通過(guò)實(shí)驗，作者發(fā)現突變體小鼠腸道微生物產(chǎn)生IAA的水平發(fā)生了明顯降低，而通過(guò)向該小鼠中回補IAA能夠有效恢復其腸炎的恢復能力。進(jìn)一步，作者證明細胞中AHR轉錄因子對于響應細菌的代謝產(chǎn)物并產(chǎn)生抑制炎癥的效應具有重要的作用。