糖尿病是慢性腎臟病（CKD）最重要的危險因素，糖尿病患者發(fā)生CKD的風(fēng)險增加2.6倍。與腎功能正常的糖尿病患者相比，糖尿病合并CKD患者的死亡率及心血管相關(guān)死亡風(fēng)險均大大升高，且低血糖風(fēng)險增加。腎功能減退使糖尿病患者的管理面臨嚴峻挑戰，許多降糖藥物如二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物在CKD患者中的應用受限。如何為糖尿病合并腎功能不全的患者選擇適當的降糖藥物是臨床實(shí)踐中常常需要考慮的問(wèn)題。

　　血糖與腎功能不全的相互影響

　　高血糖通過(guò)多種機制使腎臟發(fā)生一系列病理生理改變，包括糖基化終末產(chǎn)物增加、山梨醇產(chǎn)生增加、氧化應激增強、蛋白激酶C和轉化生長(cháng)因子（TGF）β、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等多種細胞因子和生長(cháng)因子活性增強等，從而導致腎小球細胞外基質(zhì)增加、細胞損傷及蛋白尿增加等；另外，長(cháng)期高血糖還刺激足細胞肥大導致足細胞丟失，使腎小球濾過(guò)屏障受損；高血糖還影響腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，使腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)，導致腎小球內的高灌注和球內高壓，從而使腎小球增生肥大，基底膜增厚，毛細血管通透性增加，蛋白尿形成，最終導致腎功能不全的發(fā)生發(fā)展。

　　腎功能不全的存在也顯著(zhù)影響血糖的調控。健康人在低血糖期間，肝臟經(jīng)胰高血糖素、腎臟經(jīng)兒茶酚胺介導，通過(guò)糖異生途徑增加葡萄糖釋放。而中度至重度腎功能不全患者的腎質(zhì)量減少，腎臟葡萄糖釋放能力降低；腎功能不全個(gè)體可能存在營(yíng)養不良和（或）肌肉萎縮、肝臟糖原儲備降低，可用的糖異生基質(zhì)減少使肝臟對血糖的調控能力降低。另外，酸中毒也會(huì )限制肝臟經(jīng)由肝腎相互作用維持正常血糖的代償能力。對于糖尿病患者，腎功能不全的存在還顯著(zhù)影響大多數降糖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，使低血糖和藥物相互作用風(fēng)險增加。因此，對于糖尿病合并腎功能不全患者，在選擇降糖藥物時(shí)需綜合考慮患者的血糖情況、腎功能情況，以及藥物因素如體內代謝過(guò)程、是否通過(guò)腎臟排泄、代謝產(chǎn)物是否有降糖活性等進(jìn)行合理選擇。

　　腎功能不全時(shí)的降糖治療

　　目前多數國內外指南根據腎小球濾過(guò)率（GFR）或估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）對CKD患者的腎功能進(jìn)行分期：eGFR≥90ml/（min·1.73m2）為CKD1期，腎功能正常；60ml/（min·1.73m2）<GFR≤90ml/（min·1.73m2）為CKD2期，輕度腎功能不全；30ml/（min·1.73m2）<eGFR≤60ml/（min·1.73m2）為CKD3期，中度腎功能不全；15ml/（min·1.73m2）<eGFR≤30ml/（min·1.73m2）為CKD4期，重度腎功能不全；eGFR<15ml/（min·1.73m2）為CKD5期，腎功能衰竭。

　　T2DM合并輕度腎功能不全的降糖治療

　　對于輕度腎功能不全患者，絕大多數口服降糖藥物及胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑無(wú)需調整劑量或服用頻率。

　　磺脲類(lèi)藥物中格列本脲通過(guò)膽汁和尿液各排泄50%，腎功能不全時(shí)，盡管肝膽排泄可能部分代償腎臟排泄的減少，但代謝產(chǎn)物依然可能累積。瑞士?jì)确置诤吞悄虿W(xué)會(huì )建議，即使是輕度腎功能不全患者也應慎用格列本脲，格列美脲劑量需從常規劑量減低至1mg/d。

　　T2DM合并中度腎功能不全的降糖治療

　　經(jīng)腎臟代謝或活性代謝產(chǎn)物需經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥物，中度腎功能不全可能改變其藥代動(dòng)力學(xué)，并使嚴重且持續超過(guò)24小時(shí)的低血糖發(fā)作風(fēng)險顯著(zhù)增加。因此對中度腎功能不全的患者，部分口服降糖藥物需禁用，而多數口服降糖藥物需慎用或調整劑量。

　　二甲雙胍以原型經(jīng)腎臟排泄，多數指南建議，45ml/（min·1.73m2）≤eGFR<60ml/（min·1.73m2）的患者，二甲雙胍應減量至≤1.5g/d，eGFR<45ml/（min·1.73m2）時(shí)應停用。

　　多項國際指南和中國專(zhuān)家共識認為，中度腎功能不全患者應禁用格列本脲。30ml/（min·1.73m2）≤eGFR<50ml/（min·1.73m2）時(shí)，格列美脲應減量至1mg/d或禁用。中國共識推薦中度腎功能不全患者應減量應用格列吡嗪，也有多項指南、綜述提示，中度腎功能不全患者格列吡嗪無(wú)需調整劑量；而格列齊特在中度腎功能不全患者中的應用存在較大分歧，從無(wú)需劑量調整、減量或慎用甚至到eGFR<40ml/（min·1.73m2）時(shí)應禁用。格列喹酮僅5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，中度腎功能不全患者應用無(wú)需調整劑量。

　　格列奈類(lèi)藥物那格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，其代謝產(chǎn)物具有降糖活性，隨著(zhù)腎功能降低，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加。對中度腎功能不全患者，eGFR<45ml/（min·1.73m2）時(shí)應減量。瑞格列奈的代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性，且其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟代謝。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，連續服用瑞格列奈７天后，與腎功能正常的患者相比，不同程度腎功能不全患者的血藥濃度無(wú)顯著(zhù)差異，提示瑞格列奈在腎功能不全患者體內無(wú)蓄積。瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能不全程度無(wú)關(guān)，即使在腎功能不全患者中，也不易在體內蓄積發(fā)生低血糖。因此，腎功能不全患者應用瑞格列奈無(wú)需調整劑量。

　　吡格列酮僅經(jīng)肝臟代謝，但該類(lèi)藥物可出現液體潴留、貧血和骨質(zhì)疏松癥等副作用，而在糖尿病合并腎功能不全的患者中，這些不良反應會(huì )使原有的水腫、貧血和骨病問(wèn)題加重或復雜化。因此，中度腎功能不全患者中吡格列酮應減量（通常為15mg/d）慎用。

　　阿卡波糖口服后僅很少部分被吸收，雖然隨著(zhù)腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著(zhù)增加，但對中度腎功能不全患者，多認為無(wú)需調整劑量。

　　DPP-4抑制劑多數經(jīng)肝臟代謝、腸道排泄，具有較好的腎臟耐受性。由于上市較晚，腎功能不全的患者臨床用藥經(jīng)驗缺乏。

　　T2DM合并重度腎功能不全的降糖治療

　　重度腎功能不全患者能夠選擇的降糖藥物范圍明顯縮窄，多數非胰島素類(lèi)降糖藥應禁用；瑞格列奈、利格列汀、格列喹酮、吡格列酮無(wú)需調整劑量，但格列喹酮、吡格列酮用藥經(jīng)驗有限，需謹慎用藥；西格列汀需減量至25mg每日一次，那格列奈應減量至每餐60mg。

　　T2DM合并腎衰竭的降糖治療

　　對于腎功能衰竭患者，大部分口服降糖藥物均禁用。加拿大糖尿病學(xué)會(huì )的T2DM藥物管理指南建議，瑞格列奈可應用，且無(wú)需調整劑量，如為起始用藥，應從0.5mg劑量起始。

　　特殊患者群體調整降糖治療方案和劑量時(shí)的注意事項

　　老年T2DM合并腎功能不全患者治療時(shí)應注意的問(wèn)題

　　老年T2DM合并腎功能不全患者通常有多種合并癥，尤其是心血管疾病以及認知功能障礙，因此應加強對多種危險因素的管理。該類(lèi)患者應該避免不必要的藥物處方，必要時(shí)調整劑量；尤其應注意避免低血糖的發(fā)生，適當調整降糖目標，視患者的具體情況而選用降糖藥；應從小劑量開(kāi)始逐漸增加劑量，并注意觀(guān)察患者的反應和可能的不良反應；急性腎損傷或CKD基礎上急性腎損傷發(fā)作期間，因急性低血糖風(fēng)險更高，必須考慮調整降糖藥物劑量。

　　兒童及青少年T2DM合并腎功能不全患者治療時(shí)應注意的問(wèn)題

　　目前尚缺乏在T2DM合并腎功能不全的兒童和青少年患者中治療高血糖、高血壓和血脂異常的相關(guān)數據，但可以明確的是，飲食控制和減輕體重是管理的關(guān)鍵部分。高血糖的起始干預應從改變生活方式開(kāi)始，若生活方式干預不能控制血糖，應考慮降糖藥物治療。二甲雙胍是目前唯一得到批準用于T2DM兒童的口服降糖藥物，其使用注意事項與成人相同。其他口服降糖藥物在兒科T2DM患者中有一些應用數據，但尚待正式的臨床試驗證實(shí)其安全性和有效性。

　　總結

　　與糖尿病或腎功能不全相比，糖尿病合并腎功能不全患者的死亡率及心血管相關(guān)死亡率均顯著(zhù)升高，且低血糖風(fēng)險增加，因此其血糖管理更具挑戰性，也更應該引起重視。對糖尿病合并腎功能不全的患者，在選擇降糖藥物時(shí)需綜合考慮患者的血糖情況、腎功能不全的程度以及降糖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征等進(jìn)行合理選擇，并適當進(jìn)行劑量調整，以確保在有效控制血糖的同時(shí)最大程度地降低低血糖等不良反應的發(fā)生風(fēng)險。