來自第二軍醫(yī)大學和上海交通大學的研究人員在新研究中證實：腫瘤抑制因子-RIZ1的PR結構域能夠通過甲基化表觀遺傳修飾組蛋白H3K9來對抗惡性腦膜瘤。該論文"ThetransducibleTAT-RIZ1-PRproteinexertshistonemethyltransferaseactivityandtumor-suppressivefunctionsinhumanmalignantmeningiomas"在線發(fā)表于《Biomaterials》，將于7月份正式刊出。該研究由上海交通大學納米生物醫(yī)學工程研究所金衛(wèi)林副研究員和長征醫(yī)院神經外科的胡國漢教授團隊領導。

　　表觀遺傳學(Epigenetic)是一種新興的研究領域，其主要研究的是環(huán)境因素，例如感染、污染物、壓力以及長期藥物接觸對于個體DNA的影響。表觀遺傳變化不會改變DNA的結構，但卻會改變DNA的修飾方式，由此影響基因調控，主要包括基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等。表觀遺傳修飾對于腫瘤形成和發(fā)展有主要的推動作用。所以，靶向表觀遺傳修飾藥物的研究受到人們高度重視。近年來，隨著人們對表觀遺傳學認識的深入，尤其是去甲基化藥物阿扎胞苷(azacitidine)及其脫氧衍生物5-氮雜2'-脫氧胞苷(5-Aza-dC)在治療腫瘤患者的成功臨床應用，表觀遺傳學逐漸成為腫瘤研究熱點。

　　組蛋白是染色質的核心。盡管對組蛋白甲基化修飾認識已有相當長的時間，但直到最近幾年由于組蛋白甲基化修飾酶的發(fā)現(xiàn)才使人們逐漸認識到組蛋白甲基化修飾有廣泛的生物學功能，像異染色質形成、X染色體失活、轉錄調節(jié)、干細胞的維持和分化等，此外，組蛋白甲基化修飾的改變與某些人類疾病和腫瘤也有一定關系。視網膜母細胞瘤蛋白質結合的鋅指蛋白1（RIZ1）是一種的特異性H3K9甲基轉移酶，可以催化H3K9甲基化。H3K9甲基化是異染色質蛋白(HP1)染色區(qū)的停泊位點(dockingsite)，因此組蛋白H3K9甲基化在異染色質形成及基因轉錄調控中具有重要的作用。近年的一些研究表明，H3K9甲基化失衡與白血病、胃癌等一些癌癥發(fā)生發(fā)展相關。RIZ1在多種人類腫瘤中表達減低或缺失，其表達水平減低與腫瘤發(fā)生、進展等密切相關，被定義為一種候選抑癌基因，其功能單位為特征性的PR鋅指結構域。

　　腦膜瘤(meningioma)是起源于腦膜及腦膜間隙的衍生物，發(fā)病率占顱內腫瘤的19.2%，居第2位。生長緩慢，病程較長，甚至可達10余年，是顱內最常見的良性腫瘤。腫瘤往往長得很大，而臨床癥狀(特別是顱內壓增高癥狀)還不嚴重；而惡性腦膜瘤是指具有某些良性腦膜瘤的特點，逐漸發(fā)生惡性變化，呈惡性腫瘤的特點，表現(xiàn)為腫瘤在原部位多次復發(fā)，并可發(fā)生顱外轉移。腦膜瘤常用的治療方法有手術、化療和放療（精準放療射波刀為主），有時候腦膜瘤的治療需要綜合治療，手術配合放化療效果更好。尋找新的分子靶向療法在腦腫瘤臨床實踐上具有重要的價值。

　　胡國漢教授研究小組在過往的研究發(fā)現(xiàn)惡性腦膜瘤中RIZ1表達水平與惡性程度呈負相關（LiuZYetal.，Retinoblastomaprotein-interactingzinc-fingergene1(RIZ1)dysregulationinhumanmalignantmeningiomas.Oncogene，32(2013)，pp.1216-1222)。在這項研究中，研究人員首先利用TAT蛋白轉導技術表達純化出RIZ1-PR活性多肽；然后證明了RIZ1-PR多肽能夠誘導原代培養(yǎng)的腦膜瘤細胞凋亡和增殖抑制，并且在臨床前小鼠試驗中證明該多肽有顯著的抑癌活性；在機制研究上，研究人員利用基因芯片表達譜進一步揭示，RIZ1-PR多肽可以通過甲基化H3K9進行表觀遺傳重編程，進而調控下游基因表達。研究中驗證了其中兩個H3K9的靶標c-Myc和TXNIP（硫氧還蛋白互作蛋白）在其腫瘤抑制活性中的作用。

　　這一研究發(fā)現(xiàn)表明，直接給予癌癥患者體內缺失或者被甲基化沉默的腫瘤抑制基因產物（活性片段），或許就能夠抑制或清除腫瘤。