宮頸癌疫苗缺席中國7年，若不施加篩查等有效干預措施，會(huì )讓38萬(wàn)女性錯失保護機會(huì )，在未來(lái)成為宮頸癌患者。

　　這是中國醫學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫學(xué)院腫瘤研究所喬友林教授及其研究團隊2013年發(fā)表在國際權威雜志《Vaccine》上的研究結果。

　　作為世界上第一個(gè)腫瘤疫苗，由默沙東研發(fā)的宮頸癌疫苗從2006年問(wèn)世上市至今已有8年。但時(shí)至今日，依然沒(méi)有在中國獲批。再過(guò)兩年，世界將迎來(lái)宮頸癌疫苗上市十年，全球進(jìn)入評價(jià)疫苗健康效益的“后疫苗時(shí)期”。面對國內宮頸癌高發(fā)的現狀，疫苗若再不能及時(shí)落地，恐怕會(huì )使中國整整一個(gè)年代的女性錯失被保護的機會(huì )。

　　每延遲一年，可能將使5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌

　　每年約15萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，近8萬(wàn)婦女因此死去，這是《2013中國腫瘤登記年報》中披露的數據，也是中國女性目前面臨的現狀。“我們醫院一年診治的宮頸癌患者近一千例，幾乎相當于澳大利亞全國一年的新病例。”中山大學(xué)附屬腫瘤醫院婦科主任、宮頸癌首席專(zhuān)家劉繼紅介紹。

　　而根據默沙東提供的數據，截至2014年2月，其生產(chǎn)的宮頸癌疫苗（簡(jiǎn)稱(chēng)HPV疫苗）“佳達修”已在全球132個(gè)國家和地區接種超過(guò)1.44億劑次。這里面沒(méi)有一支是在國內接種的。

　　國內的宮頸癌患者逐年增多，患者年齡越來(lái)越年輕化，作為一名腫瘤流行病學(xué)專(zhuān)家，喬友林內心焦灼而不安，而多年呼吁未果，也讓他深感無(wú)奈。為了讓相關(guān)部門(mén)重視這個(gè)問(wèn)題，喬友林開(kāi)始帶領(lǐng)其博士生計算疫苗延遲接種帶來(lái)的健康后果，“經(jīng)過(guò)統計分析發(fā)現，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國免疫接種已延期七年，若不施加篩查等有效干預措施，可能造成未來(lái)38萬(wàn)的宮頸癌新發(fā)病例，而今后每推遲一年開(kāi)展HPV疫苗免疫接種，可能造成5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌，3萬(wàn)人死于宮頸癌，還會(huì )使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進(jìn)而罹患尋常疣、生殖器疣等疾病。

　　事實(shí)上，宮頸癌是目前唯一病因明確的惡性腫瘤，即由人乳頭瘤病毒感染引起的，而HPV疫苗也是世界上第一支可以預防癌癥的疫苗，能遏制七成左右的宮頸癌。2006年6月，默沙東的HPV疫苗“佳達修”通過(guò)美國FDA“優(yōu)先審批”通道快速獲批上市。3年之后，葛蘭素史克公司的HPV疫苗“卉妍康”也獲批上市。從目前的接種效果來(lái)看，HPV疫苗對9~45歲的女性都有很好的預防效果，澳大利亞更是將“佳達修”推廣到9~26歲男性身上，以預防尖銳濕疣、肛門(mén)癌等。

　　喬友林指出，雖然HPV有一百多種類(lèi)型，但超過(guò)七成的宮頸癌是與16型和18型HPV病毒感染有關(guān)，而中國女性HPV16型和HPV18型的感染率為84.5%，理論上說(shuō)，疫苗對中國女性將更加有效。如果疫苗在第十個(gè)年頭不能在中國上市，意味著(zhù)整整一個(gè)年代的女性將失去宮頸癌免疫預防的機會(huì )。而這也是喬友林最不愿意看到的結果。

　　藥品審批標準門(mén)檻攔住HPV疫苗

　　從2006年初開(kāi)始，默沙東和葛蘭素史克就開(kāi)始向中國國家食藥監局提交注冊申請，8年過(guò)去了，仍然未獲批準。

　　疫苗上市受阻，到底卡在哪兒？業(yè)內專(zhuān)家普遍認為，上市受阻主要卡在審批環(huán)節上。

　　根據我國《新生物制品審批辦法》，出于安全性和有效性考慮，進(jìn)口疫苗想進(jìn)入國內市場(chǎng)，須在國內重新開(kāi)展本土臨床試驗。但事實(shí)上，根據兩款疫苗的研究記錄，2002年～2004年，默沙東即在亞洲地區進(jìn)行臨床試驗，2004年～2005年，葛蘭素史克在中國臺灣地區進(jìn)行臨床試驗，結果均顯示安全有效，而其他國家引進(jìn)疫苗時(shí)會(huì )采納美國FDA的審批結果，只做安全性和免疫性試驗，因此能快速上市。

　　“但阻礙疫苗上市最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標上。”喬友林指出。世界衛生組織在最初疫苗臨床試驗時(shí)發(fā)布指導意見(jiàn)，建議以宮頸上皮內2級及以上癌前病變作為臨床試驗研究終點(diǎn)。也就是說(shuō)，在試驗中，一半人接種疫苗，一半人打安慰劑，而安慰劑組要出現足夠多的具有統計學(xué)意義的CIN2級以上癌前病變人數，才算有效，我國則沿用了這一“嚴格”標準。

　　然而，歐美國家目前都是基于是否能夠預防HPV持續感染作為評估標準的，即間隔半年以上的時(shí)間連續兩次檢測出同一高危型的HPV。原因在于，從出現高危型人乳頭瘤病毒持續感染演變到宮頸癌，過(guò)程可達15~20年。嚴格來(lái)講，全球第一個(gè)以宮頸癌發(fā)生率為研究終點(diǎn)的臨床試驗數據要到2020年才能獲得，而15年的等待可能意味著(zhù)千千萬(wàn)萬(wàn)年輕女性喪失預防宮頸癌的機會(huì )。因此，2006年，美國FDA才會(huì )給予宮頸癌疫苗“優(yōu)先審批”（專(zhuān)用于被認為具有潛力給民眾健康帶來(lái)顯著(zhù)好處的產(chǎn)品）的特權。

　　近年來(lái)，國內學(xué)術(shù)界逐漸達成共識，建議以“持續感染”作為臨床終點(diǎn)指標。2013年7月《中華腫瘤雜志》刊文呼吁，國家藥物評審中心應參照當前的HPV疫苗有效性評估標準，與WHO接軌，加快HPV疫苗在中國的上市進(jìn)度。但至今沒(méi)進(jìn)展。

　　“美國FDA曾做的都是全球多中心幾萬(wàn)人參與的試驗，而在中國，默沙東的臨床試驗為3000多人，葛蘭素史克（GSK）是6000多人，再一分為二，還要剔除已感染HPV的人。如果藥品審批部門(mén)還是遵照之前的標準，無(wú)論從樣本量還是癌變人數上，都遠遠不夠。”喬友林指出。

　　對于在中國的上市前景，記者致電默沙東，對方回應，2013年已將宮頸癌疫苗臨床實(shí)驗數據交到了國家食藥監總局審批，目前正在等待批準。

　　國產(chǎn)疫苗面臨同樣的困境

　　由于研發(fā)困難，目前全球的宮頸癌疫苗市場(chǎng)被默沙東和GSK占有。但目前發(fā)達國家“佳達修”和“卉妍康”的全程免疫（三針）售價(jià)均高于300美元，但研究表明，我國68%的婦女能承受的價(jià)格僅為500元，因此，即使宮頸癌疫苗能在中國上市，價(jià)格也會(huì )成為阻礙。

　　為了提供高效且價(jià)格更加低廉的疫苗，國內也有數家企業(yè)正在積極開(kāi)發(fā)宮頸癌疫苗，其中進(jìn)展最快的是廈門(mén)大學(xué)和廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌疫苗。記者聯(lián)系到該項目帶頭人、廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏寧邵教授，他指出，目前宮頸癌疫苗的三期臨床試驗已開(kāi)展兩年，目前還在繼續統計持續感染和癌前病變人數。而與國外疫苗相比，廈門(mén)大學(xué)研制的國產(chǎn)二價(jià)（HPV16和18型）HPV疫苗能夠誘導產(chǎn)生相似的保護性抗體，具有良好的安全性，但生產(chǎn)成本將比國外疫苗更加低廉，以保證絕大多數國人都能用得起。

　　此外，沃森生物和上海澤潤生物科技有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌二價(jià)疫苗也已進(jìn)入一期臨床試驗。北京康樂(lè )衛士開(kāi)發(fā)的疫苗也即將進(jìn)入臨床，據該公司網(wǎng)站顯示，這款三價(jià)疫苗免疫覆蓋率將達到86.7%，預期對中國人群較為突出的58型病毒感染有更好的療效。此外，其他6家生物公司都相繼加入到開(kāi)發(fā)中。

　　但國產(chǎn)疫苗將面臨同默沙東和葛蘭素史克相同的困境，即漫長(cháng)的試驗之路和難以到達的臨床終點(diǎn)。而且，中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì )藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì )溝通部總監左玉增表示，創(chuàng )新藥物在中國上市一般需要6~8年左右，目前食藥監總局藥品審批資源嚴重不足，負責藥品審評的技術(shù)人員長(cháng)期以來(lái)維持在120人左右，而美國和歐洲審評審批人員均在3000人以上。加之評審費用低廉，許多企業(yè)重復申報現象嚴重，導致大量藥品堵在申報路上。

　　WHO更改指標，疫苗上市或迎來(lái)轉機

　　今年4月，WHO的隸屬機構“國際癌癥研究所（IARC）”正式發(fā)布專(zhuān)家意見(jiàn)，明確表示“HPV病毒6個(gè)月及以上的持續性感染”可作為宮頸癌疫苗臨床試驗的主要研究終點(diǎn)。這就意味著(zhù)，如果中國采納此項新標準，疫苗上市可能會(huì )提速。

　　至于國家食品藥品監督管理總局是否會(huì )否采納這一標準，夏寧邵無(wú)法預測，他指出，這取決于食藥監局綜合考慮中國情況后作出決策。而根據喬友林掌握的資料，事實(shí)上，2013年，世界衛生組織召開(kāi)專(zhuān)家會(huì )議，已經(jīng)達成可以將高危型HPV持續感染作為HPV疫苗臨床注冊試驗中評價(jià)疫苗有效性的替代終點(diǎn)的共識，目前共識稿正在征求各國專(zhuān)家的意見(jiàn)，將在2015年將其寫(xiě)入正式文件中。因此，喬友林希望政府相關(guān)部門(mén)屆時(shí)能及時(shí)修改和調整宮頸癌疫苗的審批要求，縮短HPV疫苗上市的進(jìn)程，使疫苗能在我國上市。

　　事實(shí)上，默沙東和GSK最初向我國藥監部門(mén)提交注冊申請時(shí)，如果將疫苗的適應癥從抗癌改為抗感染，即將能夠預防HPV持續感染作為評估指標，疫苗或許已經(jīng)上市了。因此，業(yè)內專(zhuān)家建議國內研發(fā)企業(yè)以復合指標（綜合考慮持續感染人數和出現CIN2級以上癌前病變人數）提交申請，或許能夠使疫苗盡早上市。

　　此外，2013年，默沙東和葛蘭素史克公司均宣布以每劑低于5美元的價(jià)格提供HPV疫苗給全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）資助的國家。中國雖不屬于資助國家，但通過(guò)政府采購，也有望能獲得更低的價(jià)格優(yōu)惠，同時(shí)國產(chǎn)疫苗的研發(fā)也可能會(huì )進(jìn)一步?jīng)_擊進(jìn)口疫苗價(jià)格，逐步讓國內的老百姓都能用上。

　　精彩閱讀

　　增長(cháng)

　　研究分析發(fā)現，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國免疫接種已延期七年，若不施加篩查等其他有效干預措施，可能造成未來(lái)38萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，而今后每推遲一年開(kāi)展HPV疫苗免疫接種，可能造成5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌，3萬(wàn)人死于宮頸癌，還會(huì )使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進(jìn)而罹患相關(guān)疾病。

　　錯失

　　HPV有一百多種類(lèi)型，但超七成宮頸癌與16型和18型HPV病毒感染有關(guān)，中國女性HPV16型和HPV18型的感染率為84.5%，理論上說(shuō)，疫苗對其將更加有效。如果疫苗在第十個(gè)年頭還不能在中國上市，意味著(zhù)整整一個(gè)年代的女性將失去免疫預防的機會(huì )。

　　滯緩

　　上市受阻主要卡在審批環(huán)節，最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標上，不管外企還是國內研發(fā)企業(yè)，目前都達不到要求。創(chuàng )新藥物在中國上市一般需6~8年，食藥監總局藥品審批資源嚴重不足，負責藥品審評的技術(shù)人員在120人左右，而歐美則在3000人以上。加之評審費用低，許多企業(yè)重復申報現象嚴重，導致大量藥品堵在申報路上。