2014年之于生物制藥產(chǎn)業(yè)，僅用“好”來(lái)形容遠遠不夠。繁榮的資本市場(chǎng)、創(chuàng )記錄的IPO數量以及幾年前還只是理論、而今年就取得了突破性進(jìn)展的科學(xué)技術(shù)，都為這一年添上了濃墨重彩。

　　近日，BioWorld總結了2014年生物制藥領(lǐng)域最重大的十個(gè)事件與趨勢。其中，西非的埃博拉疫情高踞榜首。

　　1.埃博拉疫情藥企反應迅速

　　埃博拉疫情是2014年最嚴重的公共安全危機，截至12月26日，WHO共報告感染人數19,695名，其中死亡7,693人。疫情的暴發(fā)也讓藥企及監管者在平衡新藥快速上市及后續臨床試驗需求這一問(wèn)題上，迅速做出決定。

　　疫情初始時(shí)應急反應啟動(dòng)緩慢，受到了多方垢病。首例患者早在2013年12月就已確診，但直到2014年5月當地衛生官員才意識到問(wèn)題的嚴重性，此后又過(guò)了一段時(shí)間，疫情才引起了國際社會(huì )的注意。事實(shí)上，在2014年5月舉辦的美國微生物學(xué)會(huì )大會(huì )上，中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS)還是當時(shí)最受關(guān)注的新興傳染病。直到8月份WHO的介入，才使得埃博拉疫情上升到全球關(guān)注的公共衛生緊急事件。

　　MERS此后也出現了新增病例，截至2014年12月17日，沙特阿拉伯向WHO報告了11個(gè)新增病例。埃博拉與MERS的例子都表明，目前人們很難判斷哪種新興傳染病將引發(fā)下一場(chǎng)公共健康危機。但可以確定的是，至少在一種新興傳染病的防控上已經(jīng)出現了曙光。賽諾菲巴斯德公司(SanofPasteur)在其登革熱疫苗CYD-TDV臨床試驗獲得成功后，希望可以在2015年向監管機構提交上市申請。

　　2.生物技術(shù)創(chuàng )IPO紀錄

　　在融資界，美國生物技術(shù)企業(yè)創(chuàng )下的IPO數量記錄，當之無(wú)愧成了最重磅的事件。這些公司共募集到60多億美元。

　　截至12月23日，共有79家生物技術(shù)企業(yè)IPO。此前的記錄保持了長(cháng)達14年之久，是2000年創(chuàng )造的66家IPO記錄。在過(guò)去兩年里，與IPO熱情并駕齊驅的還有生物技術(shù)領(lǐng)域資本市場(chǎng)的強勢表現。這期間，BioWorld的生物技術(shù)藍籌指數增長(cháng)達到驚人的130%。與此同時(shí)，至少有118家生物技術(shù)企業(yè)完成了上市工作。

　　投資者持續高漲的熱情令人印象深刻，而最近剛剛完成IPO的兩家生物技術(shù)公司，也為不可思議的2014年劃下完美句號。JunoTherapeutics以2.64億美元成就了近15年來(lái)美國生物技術(shù)企業(yè)規模最大的IPO。而此前一天，專(zhuān)注細胞免疫療法的Bellicum制藥也剛上市，募集到1.4億美元。在交易首日，這兩家企業(yè)的股票大受追捧，分別上漲了46%和26%。盡管記錄很容易就被打破，但生物技術(shù)企業(yè)2014年創(chuàng )下的IPO記錄，確實(shí)到了一個(gè)難以企及的高度。

　　3.EMA的“酸甜苦辣”

　　歐洲藥品管理局(EMA)的2014年夾雜著(zhù)乏味與荒謬。這一年，EMA提出一個(gè)增加臨床試驗數據透明度的新政策。但其主管GuidoRasi卻被解職，原本5年的任期最終只完成了3年。

　　經(jīng)過(guò)長(cháng)達1年的談判后，EMA最終在臨床數據透明度上達成協(xié)議，表示2015年起，一旦有新產(chǎn)品獲批，相應的臨床研究報告就會(huì )被公開(kāi)。EMA稱(chēng)，通常情況下，這些報告中不會(huì )含有任何商業(yè)機密信息，即使有也會(huì )做編輯處理。這一表態(tài)令支持提升透明度的運動(dòng)人士感到失望，他們抱怨賦予試驗發(fā)起方編輯相關(guān)信息的權力，會(huì )給產(chǎn)業(yè)帶來(lái)更多約束。此外，企業(yè)還擔心這些研究結果可能會(huì )被歐洲以外的第三方機構竊取。

　　在10月份發(fā)布完透明度政策后，Rasi可能以為今年自己的工作會(huì )贏(yíng)得一片贊譽(yù)之聲。但天不遂人愿，在隨后的11月，法院以招募程序不客觀(guān)為由宣布其任命無(wú)效，Rasi也由此被解職。目前，EMA暫由副局長(cháng)AndreasPott接手管理。

　　4.生物類(lèi)似藥勢起

　　生物類(lèi)似藥在2014年取得了重大進(jìn)展。其中，中國發(fā)布了生物類(lèi)似藥指南草案，為今后此類(lèi)產(chǎn)品的監管勾勒了方向，而美國FDA則接受了第一個(gè)生物類(lèi)似藥的審批申請。

　　中國成為了第21個(gè)給生物類(lèi)似藥規劃清晰發(fā)展路徑的國家，其生物類(lèi)似藥指南草案大致沿襲了歐盟的管理思路。而美國早在2010年就已開(kāi)始規劃路線(xiàn)，但至今尚未有產(chǎn)品獲批。不過(guò)在6月份受理第一份申請后，FDA有望于2015年批準1款生物類(lèi)似藥產(chǎn)品，即山德士的Zarxio，該藥是仿制安進(jìn)的Neupogen。與此同時(shí)，其它一些生物仿制藥也已開(kāi)始進(jìn)入排隊序列，其中包括Celltrion公司的infliximab，以及Apotex公司Neulasta的仿制藥。

　　至于全球其它地方，歐盟批準了全球第一款正式的胰島素生物類(lèi)似藥Abasria。該藥由禮來(lái)與勃林格殷格翰共同開(kāi)發(fā)，仿制對象是賽諾菲的“重磅炸彈”來(lái)得時(shí)。印度也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，批準了該國第一個(gè)生物類(lèi)似藥。

　　5.基因療法與丙肝藥的價(jià)格“口水戰”

　　西方國家第一款基因治療藥物Glybera一個(gè)療程的治療費用高達110萬(wàn)歐元，該藥用于治療脂蛋白酶缺乏癥，由uniQureNV公司開(kāi)發(fā)，并與ChiesiFarmaceuticiSpA共同銷(xiāo)售。

　　Glybera是目前最貴的藥物，該藥的問(wèn)世也給藥品定價(jià)帶來(lái)了更嚴格的審視。當然，定價(jià)問(wèn)題并不是Glybera所獨有的，在專(zhuān)業(yè)性相對低一點(diǎn)的丙肝治療領(lǐng)域，藥價(jià)問(wèn)題一直是一個(gè)熱點(diǎn)話(huà)題。艾伯維及其合作伙伴Enanta制藥透露，美國最大的PBM公司快捷藥方將把其最新獲批的丙肝新藥ViekiraPak納入處方集中，而艾伯維的Sovaldi與Harvoni則將被剔除。根據協(xié)議，艾伯維同意向快捷藥方為ViekiraPak提供大幅折扣。該藥原價(jià)為8.5萬(wàn)美元，而Sovaldi及Harvoni的價(jià)格分別為8.4萬(wàn)美元與9.5萬(wàn)美元。

　　6.基因修飾燃起希望

　　基因修飾技術(shù)受追捧狂熱程度在2013年達到了頂峰，這一年，阿斯利康被HorizonDiscovery授權了技術(shù)使用，基因修飾“鼻祖”EditasMedicine完成了一項令人滿(mǎn)意的A輪試驗，CRISPR/Cas基因修飾系統也同時(shí)被《科學(xué)》與《自然》推舉為年度最大的科學(xué)進(jìn)展。當時(shí)，通過(guò)基因工程技術(shù)修正變異基因以治療疾病的概念，被認為蘊含巨大潛能，但未在人體試驗中得到證實(shí)。

　　轉折點(diǎn)出現在2014年3月。當時(shí)，新英格蘭醫學(xué)雜志刊登了一組賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院、生物科學(xué)企業(yè)Sangamo以及愛(ài)因斯坦醫學(xué)院研究人員的臨床I期數據。數據顯示，研究人員能夠激活HIV感染者的T細胞，以對抗HIV病毒。研究人員用鋅指核酸酶對這些細胞的CCR5基因進(jìn)行改造，使其能夠在患者接受抗病毒療法時(shí)控制HIV感染。

　　當然，這還只是初步的研究。不過(guò)一旦此方法奏效，今后僅需注射這些Sangamo細胞(亦稱(chēng)SB-728-T細胞)，也許就能進(jìn)行長(cháng)效的病毒控制。

　　7.“合規”才是硬道理

　　2013年夏天，GSK在中國卷入反商業(yè)賄賂一事引起了制藥界的軒然大波。這是中國政府首次對跨國公司發(fā)出的有罪指控。事實(shí)上，這件事只是中國持續已久的反腐風(fēng)暴的一個(gè)縮影。但在制藥界看來(lái)，這類(lèi)丑聞卻在持續發(fā)酵。過(guò)去一年多，幾乎每周都有內幕在媒體上曝出。

　　2014年9月，GSK接到5億美元的罰單，其中國區總經(jīng)理MarkReilly則被驅逐出境。該公司隨后向公眾道歉并承諾將降低藥價(jià)。美國與英國的罰款金額目前尚未公布，而GSK宣布已經(jīng)在全球范圍內對公司薪酬制度進(jìn)行了改革。

　　這件公共事件所產(chǎn)生的余波影響深遠。對于跨國企業(yè)高管而言，合規經(jīng)營(yíng)是首要任務(wù)。在政策環(huán)境多變、整體經(jīng)濟增長(cháng)放緩的背景下，制藥企業(yè)對于中國市場(chǎng)的看法也更趨成熟。盡管強生、拜耳以及賽諾菲對研發(fā)中心總共高達1億美元的投資不會(huì )中止，但銷(xiāo)售人員規模不會(huì )再擴大，甚至還可能會(huì )縮減。GSK與百時(shí)美施貴寶(BMS)都宣布了裁員計劃，5000人規模的銷(xiāo)售團隊恐怕會(huì )成為歷史。

　　8.稅收倒置“大斗法”

　　2014年，稅務(wù)規劃師的日子不太好過(guò)。為限制稅收倒置交易，一連串的措施也被發(fā)布出來(lái)，如美國財政部就頒布了新稅法。艾伯維對希爾的收購也因此擱淺，為此其還賠上了16.35億美元的單方終止協(xié)議費用。

　　美國政府采取的行動(dòng)意味著(zhù)，針對跨國企業(yè)的稅收制度會(huì )有大范圍的改變。2014年10月，大型藥企心儀的愛(ài)爾蘭，對新進(jìn)入該國的企業(yè)停止使用“雙面愛(ài)爾蘭”(doubleIrish)的稅收策略。愛(ài)爾蘭也參與到由經(jīng)濟合作與發(fā)展組織(OECD)主導的改革進(jìn)程中，這個(gè)改革主要是不同國家的稅務(wù)機關(guān)之間構建一個(gè)廣泛的合作框架。

　　歐盟委員會(huì )(EC)在11月加入到這項工作中，當時(shí)，從普華永道泄露出的文件曝光了盧森堡稅務(wù)機構與約340家企業(yè)之間一系列秘密的避稅協(xié)議。幾家藥企巨頭也卷入了這樁丑聞中，包括雅培、BMS、GSK和希爾制藥，涉及的金額達幾十億美元。這一事件的曝光也讓新履職的EC主席Jean-ClaudeJuncker陷入了巨大的政治危機中，他在過(guò)去18年間同時(shí)擔任盧森堡首相及財政大臣。為此，Juncker將原本只是小范圍的稅收調查擴大到歐盟全部28個(gè)成員國中，并保證任內會(huì )大力打擊稅收倒置及避稅行為。

　　9.干細胞研究爭議中進(jìn)步

　　有些研究者依舊被胚胎干細胞治療所涉及的倫理問(wèn)題所困擾，社會(huì )大眾對于涉及人類(lèi)胚胎的的議題依舊緊追不放。盡管如此，干細胞研究領(lǐng)域在2014年仍然取得了顯著(zhù)進(jìn)展。

　　在人類(lèi)胚胎干細胞研究領(lǐng)域，OcataTherapeutics在10月份公開(kāi)了少年型黃斑營(yíng)養不良和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)中視網(wǎng)膜色素上皮細胞的I期及II期臨床數據，第一次證實(shí)了多功能干細胞在疾病治療中的中長(cháng)期安全性、存活性以及潛在的生物活性。11月，Neuralstem公司成為第一家得到FDA批準從事慢性脊髓損傷中神經(jīng)干細胞研究工作的生物技術(shù)企業(yè)。

　　此外，10月份，日本Riken生命科學(xué)技術(shù)研究中心的研究人員用成人患者的成熟干細胞治療AMD，這是首例涉及誘導多能干細胞(iPSC)的人體試驗。iPSC技術(shù)的前景也讓BMS以7.25億美元將Ipierian制藥收入囊中。

　　但這一年，日本“學(xué)術(shù)女神”小保方晴子的造假風(fēng)波也在干細胞研究領(lǐng)域激起了大浪。最終，以其承認無(wú)法重現STAP細胞實(shí)驗，并從Riken生命科學(xué)技術(shù)研究中心辭職而收場(chǎng)。

　　10.罕見(jiàn)病仍是沃土

　　與孤兒藥開(kāi)發(fā)中面臨重重困難不同，這類(lèi)藥物的市場(chǎng)依然十分活躍并飽含機會(huì )。2014年獲批的孤兒藥數量創(chuàng )下了記錄：截至12月24日，共有41個(gè)新分子實(shí)體及治療用生物制品獲批，其中就有16個(gè)孤兒藥。對于罕見(jiàn)病研究的深度投資也在加速，像亞力兄制藥，在自己的孤兒藥研發(fā)線(xiàn)及ModernaTherapeutics公司身上均加大了投資。

　　安進(jìn)則向外界展示了這些投入到最后是如何獲得豐富回報的。其急性淋巴細胞白血病治療藥物Blincyto在12月獲批，分析師預計，到2019年該藥將產(chǎn)生超過(guò)3億美元的年銷(xiāo)售額。

　　對孤兒藥開(kāi)發(fā)的渴求也帶動(dòng)了公司合作、并購交易以及IPO。如希爾制藥以2.6億美元收購LumenaPharmaceuticals;BMS在4月份也加入進(jìn)來(lái)，出價(jià)7.25億美元收購Ipierian公司，以得到IPN007，該藥的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)是一種名為進(jìn)行性核上性麻痹的罕見(jiàn)腦部疾病。在IPO市場(chǎng)上，專(zhuān)注于代謝遺傳性疾病研究的UltragenyxPharmaceutical募集了約1.21億美元，BioBlastPharma則募集了約3.52億美元，以擴充其罕見(jiàn)遺傳性疾病的研發(fā)線(xiàn)。

　　個(gè)性化治療需求的提升，似乎加速了新藥開(kāi)發(fā)向小眾群體傾斜。但可以肯定的是，制藥企業(yè)將會(huì )找到患者利益與公司利益間的平衡之道。