糖尿病不可怕，可怕的是它帶來(lái)的一系列并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、卒中、心血管疾病、神經(jīng)病變、糖尿病腎病等。而根據相關(guān)的研究，糖尿病腎病已經(jīng)成為了終末期腎病的首位原因。

臘月，眾多內分泌大咖齊聚山城重慶，舉行了新一期的“合享沙龍”。大會(huì )由來(lái)自重慶醫科大學(xué)附二院的楊剛毅教授主持，來(lái)自重慶醫科大學(xué)附二院的劉東方教授就早期聯(lián)合治療與糖尿病腎病患者的血糖管理闡述了自己的見(jiàn)解與經(jīng)驗，與會(huì )的各位學(xué)者專(zhuān)家也對此展開(kāi)了激烈探討。

糖尿病合并癥預防：早期強化治療或將贏(yíng)先機

說(shuō)起2型糖尿病（T2DM）早期聯(lián)合用藥，就必須要提到UKPDS研究，它是第一個(gè)關(guān)注T2DM新診斷患者，嚴格血糖控制對遠期并發(fā)癥影響的研究，該研究的發(fā)布也奠定了今天二甲雙胍作為一線(xiàn)治療路徑的基礎。UKPDS10年結果表明：早期強化治療是可以顯著(zhù)降低糖尿病相關(guān)的微血管病變，心肌梗死及任何原因引起的死亡風(fēng)險[1]。該研究衍生出了“早期血糖管理會(huì )帶來(lái)長(cháng)期獲益”的觀(guān)點(diǎn)。后續也陸續開(kāi)展了其他的強化治療研究，VADT研究15年結果表明：在VADT人群中，血糖控制和主要心血管事件之間的關(guān)聯(lián)幾乎可以被近3年的平均HbA1c水平所解釋?zhuān)瑳](méi)有證據提示前期5.6年的強化血糖控制有“代謝記憶”效應[2]。

為什么兩份研究會(huì )得出不一樣的結論？

專(zhuān)家認為原因是研究對象不同，只有UKPDS研究納入的是新診斷T2DM患者，而其他VADT/ACCORD研究納入的是病程超過(guò)10年以上，且有半數患者已經(jīng)合并血管病變的患者，這就說(shuō)明：治療時(shí)機很關(guān)鍵，如果希望患者在未來(lái)有好的心血管獲益，就要盡可能早地進(jìn)行早期的血糖管理。

其實(shí)對于T2DM早期聯(lián)合治療，國內外各大指南均已經(jīng)有推薦：2019AACE/ACE指南：?jiǎn)嗡幹委?個(gè)月不達標或HbA1c>7.5%即可早期聯(lián)合治療[3]（圖2）。2019ADA糖尿病診療指南：對實(shí)際HbA1c比目標HbA1c≥1.5%的患者啟動(dòng)早期聯(lián)合治療[4]。

UPKDS、ADOPT、VERIFY都是針對早期T2DM患者的研究，但唯有今年9月在第55屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）年會(huì )上公布的VERIFY研究是采取聯(lián)合治療，選取的藥物是二甲雙胍+二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，從研究結果來(lái)看，相比傳統階梯治療，早期聯(lián)合有助于克服臨床惰性，減少高血糖暴露時(shí)間[6]。

其主要終點(diǎn)結果顯示：與二甲雙胍單藥治療相比，維格列汀（50mg，每天兩次）與二甲雙胍（個(gè)體化劑量1000~2000mg，每天）早期聯(lián)合可顯著(zhù)減少起始治療失敗相對風(fēng)險49%（HR=0.51P<0.0001）。且相對于單藥起始治療的策略，采用早期聯(lián)合策略的患者將會(huì )多獲得2年血糖良好控制的時(shí)間[7]。

次要終點(diǎn)顯示：當所有患者接受聯(lián)合治療時(shí)，早期聯(lián)合治療策略也顯示出較低的繼發(fā)失敗率。早期聯(lián)合治療組與二甲雙胍單藥治療組安全性無(wú)差異，均顯示出良好的耐受性和安全性，兩組低血糖發(fā)生率均低。

VERIFY研究為后續的指南制定提供了更多早期聯(lián)合治療的證據，研究結果的后續分析正在進(jìn)行中，未來(lái)幾個(gè)月將在國際和地區醫學(xué)會(huì )議以及科學(xué)期刊上公布數據，期待它的大放異彩。

糖尿病腎病患血糖管理，“武器”選擇是關(guān)鍵

《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》指出，中國成人T2DM患者糖尿病腎病患病率約為10%~40%[8]，且隨病程進(jìn)展逐年升高（圖4）。越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注腎臟終點(diǎn)，如何更好地管理糖尿病腎病患者的血糖，儼然成為了內分泌醫生不可或缺的“功夫”。

圖4中國糖尿病患者糖尿病腎臟疾病患病情況

劉東方教授表示，在臨床上T2DM合并慢性腎臟病的患病率很高，且嚴重的影響了病人的生活質(zhì)量，糖尿病是終末期腎病的首要原因，所以在降糖藥的選擇中也需權衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重并發(fā)癥的抗高血糖藥物。糖尿病腎病臨床使用口服降糖藥物有3個(gè)關(guān)注點(diǎn)：

藥量蓄積：對于中重度腎功能不全的患者，使用降糖藥物，由于患者腎功能不全，會(huì )不會(huì )造成藥量的蓄積，給患者帶來(lái)額外的風(fēng)險？

藥量剩余：對于T2DM血液透析患者，透析后患者的體內藥量是否有損失，會(huì )不會(huì )造成嚴重的低血糖事件？

安全性：降糖藥會(huì )不會(huì )給患者帶來(lái)其他額外風(fēng)險，如心血管、肝、腎等？

最新日本真實(shí)世界研究：DPP-4抑制劑是門(mén)診單藥處方最多的藥物（56.8%）；在合并有腎臟疾病的患者或者合并有冠心病和卒中的患者處方最多[9]。使用pudmed檢索，統計DPP-4抑制劑中在腎功能不全患者中相應的試驗，維格列汀用于腎功能不全患者的研究是納入患者數量多，患者類(lèi)型全面，多個(gè)研究表明維格列汀心腎功能不全患者血管、肝臟、腎臟等安全性良好[10-14]。其主要代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151沒(méi)有藥理活性，對機體無(wú)損害，因此不會(huì )引起藥量的蓄積、不會(huì )給患者帶來(lái)額外的風(fēng)險[15]。

2019年中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南對于現有的除胰島素外的降糖藥物做了總結，目前除胰島素外的口服降糖藥物選擇很多，但真正適用于終末期腎病、透析患者的卻不多[16]。

對于透析患者，血液透析可去除維格列汀至有限水平（給藥后4小時(shí)經(jīng)3~4小時(shí)血液透析為3%）；透析可去除其主要水解代謝產(chǎn)物（LAY151），維格列汀無(wú)法通過(guò)透析去除；所以T2DM血液透析患者，服用維格列汀基本不會(huì )造成藥量的損失[15]。同時(shí)，長(cháng)期研究發(fā)現，無(wú)論是起始服用維格列汀，或是替代服用維格列汀，T2DM血液透析患者的糖化白蛋白(GA)水平均有明顯的改善[17]。

討論與總結

在專(zhuān)家們精彩的分享之后，會(huì )議現場(chǎng)展開(kāi)了激烈的討論。有專(zhuān)家認為糖尿病腎病患者的血糖控制應遵循個(gè)體化原則，選擇藥物時(shí)需要考慮腎小球濾過(guò)率（eGFR）值，在針對4-5期的糖尿病腎病患者選擇降糖方案時(shí)，更應該考慮以GA進(jìn)行評估。治療時(shí)，選擇對腎臟安全的藥物是基礎。

DPP-4抑制劑目前在臨床中的應用經(jīng)驗豐富，糖尿病合并各期腎病均可使用，維格列汀因其循證豐富在臨床使用中更有優(yōu)勢。在場(chǎng)專(zhuān)家表示認可早期聯(lián)合的重要性，但也需應具體情況而定，尤其對老年患者，HbA1c控制目標可適當放寬。各類(lèi)并發(fā)癥往往是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，早期強化聯(lián)合治療能搶占預防先機，帶來(lái)長(cháng)期獲益。

大會(huì )的最后楊剛毅教授對本次沙龍進(jìn)行了總結：

早期聯(lián)合治療能夠早期更好的降低HbA1c，增加長(cháng)期獲益的幾率。VERIFY研究為這種治療策略?xún)?yōu)于階梯治療在長(cháng)期的血糖控制或者減慢糖尿病的進(jìn)展提供了證據支持。維格列汀對于糖尿病腎病患者不會(huì )造成藥量的蓄積，血透患者不會(huì )造成藥量的損失，強效降糖同時(shí)兼顧安全性，真正做到賦能糖尿病腎病患者的管理。