糖尿病是一種古老的疾病，從發(fā)現糖尿病至今有一千多年的歷史，隨著(zhù)時(shí)代的變遷和人類(lèi)社會(huì )的進(jìn)步，糖尿病發(fā)病類(lèi)型和特點(diǎn)隨著(zhù)外界生存環(huán)境的變化也悄然發(fā)生了變化，從食物的匱乏到生活的富足和現代化，糖尿病也由1型發(fā)病為主發(fā)展為以2型發(fā)病為主。研究者們對糖尿病的認識和治療也隨著(zhù)糖尿病發(fā)病特點(diǎn)的變化而不斷的深入。

一百多年前，胰島素的發(fā)現挽救了無(wú)數人的生命，研究者們對胰島素研發(fā)的腳步從古至今從未停止，從動(dòng)物胰島素的提取、純化、基因生物合成、到分子結構改變的類(lèi)似物的誕生，無(wú)疑改變了無(wú)數糖尿病患者的命運。糖尿病患者從最初只能活下來(lái)到并發(fā)癥的減少再到目前生活高質(zhì)量和壽命大幅度的延長(cháng)，這些無(wú)疑得歸功于胰島素研發(fā)的進(jìn)步、不斷創(chuàng )新與大膽的超越。基礎胰島素的研發(fā)、創(chuàng )新和超越最能代表人們對糖尿病認識和治療理念的飛躍。

基礎胰島素的誕生

我們都知道，人體自然基礎胰島素分泌是指24小時(shí)胰島細胞持續脈沖式分泌的微量胰島素（約0.5-1單位/小時(shí)），而最初得到的動(dòng)物胰島素作用持續時(shí)間只有6-8小時(shí)，顯然不能滿(mǎn)足患者對基礎胰島素的需要，只有延長(cháng)它的作用時(shí)間方作為基礎胰島素使用，如何才能延長(cháng)它的作用時(shí)間呢？

胰島素分子為晶體狀，由6個(gè)胰島素分子和2個(gè)鋅離子形成含鋅胰島素的六聚體，這是胰島素在β細胞中的儲存形式；但真正要被人體吸收它是以單聚體的形式，也就是說(shuō)胰島素必須從六聚體經(jīng)過(guò)裂解變成單聚體才能發(fā)揮降糖作用。于是研究者通過(guò)將堿性物質(zhì)加入胰島素中并與之混合，改變胰島素pH值，使其更接近人的體液pH值，溶解度更低，釋放自然放慢速度，這樣六聚體可“緩慢”裂解成單聚體而達到延長(cháng)在體內的作用時(shí)間，另外，通過(guò)增加的鋅離子的濃度，也可延長(cháng)胰島素的作用時(shí)間。這種堿性物質(zhì)就是魚(yú)精蛋白，它與胰島素1：1混合，就成為目前的中效低精蛋白鋅胰島素(NPH)，雖然這種創(chuàng )新只將胰島素的作用時(shí)間由以往6-8小時(shí)延長(cháng)至12-16小時(shí)，但也是胰島素歷史上的一大革命，然而距正常人體基礎胰島素的作用時(shí)間24小時(shí)，仍然有較大的距離，因作用時(shí)間只有12-16小時(shí)，所以臨床上常常出現夜間低血糖，凌晨高血糖的現象。

基礎胰島素質(zhì)的飛躍

隨后，分子生物學(xué)突飛猛進(jìn)，生物合成胰島素成為可能，從而可以通過(guò)改變胰島素分子的氨基酸排列順序來(lái)延長(cháng)作用時(shí)間，人類(lèi)胰島素發(fā)展史上第一個(gè)長(cháng)效胰島素類(lèi)似物甘精胰島素誕生，真正持續時(shí)間長(cháng)達24小時(shí)的基礎胰島素也就此誕生，也是胰島素發(fā)展史上的一次質(zhì)的飛躍。甘精胰島素的誕生滿(mǎn)足了人體對基礎胰島素的需要，與NPH相比能顯著(zhù)降低低血糖的風(fēng)險[2]。長(cháng)效胰島素類(lèi)似物甘精胰島素由于分子結構的改變，使其堿性顯著(zhù)增強，當它注射到人體皮下（弱堿性環(huán)境）后，因酸性溶液被中和而形成的微小沉淀可持續緩慢釋放，繼而吸收入血也慢，半衰期可達12小時(shí)，每日一次注射，用于24小時(shí)基礎胰島素覆蓋，低血糖的發(fā)生風(fēng)險更低。

人類(lèi)對胰島素完美的的追求從未停止，創(chuàng )新不斷，地特胰島素的誕生使長(cháng)效基礎胰島素類(lèi)似物又向前邁進(jìn)一大步。地特胰島素是在人胰島素的基礎上僅對B鏈末端進(jìn)行了修改，保持A鏈的穩定，這種分子結構的改造，使其安全性更好，也是妊娠糖尿病患者可以安全使用的分子基礎。地特胰島素還有另一特點(diǎn)是進(jìn)入外周血液循環(huán)后，可高密度地與白蛋白發(fā)生可逆性結合(98%~99%)，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴散的速度，構成胰島素單體穩定規律的釋放，使其在體內能保持24h穩定一致的代謝特性。

基礎胰島素進(jìn)一步飛躍升華

本著(zhù)對更新、更優(yōu)方案的不懈追求，研究者想到把單六聚體設計為多個(gè)六聚體的混合體，實(shí)現超長(cháng)效穩定脈沖性的釋放。在人胰島素分子的骨架進(jìn)行改造進(jìn)一步提高胰島素的疏水性，使之更易形成六聚體；加鋅離子，聚合成多六聚體緩慢釋放單體；加苯酚為進(jìn)一步促進(jìn)胰島素空間結構的形成和構象改變，讓雙六聚體末端開(kāi)放，結合另外一個(gè)雙六聚體，形成多個(gè)六聚體，實(shí)現了穩定而持久的胰島素單體脈沖性釋放，經(jīng)過(guò)研究者這一番膽大心細的打磨之后，超長(cháng)效的德谷胰島素脫穎而出，其中德谷胰島素的半衰期可達25小時(shí)，持續時(shí)間高達42小時(shí)，這種超長(cháng)效穩定脈沖性的釋放與甘精胰島素相比較，血糖更平穩，減少了血糖波動(dòng)所帶來(lái)的機體損傷，德谷胰島素與甘精胰島素相比較最大的突破是明顯延長(cháng)了血糖在正常范圍內的持續時(shí)間[3]。

創(chuàng )新胰島素對血糖控制維度管理的貢獻

隨著(zhù)對血糖認識的不斷深入，人們對血糖的要求不再局限于空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、HbA1c和血糖波動(dòng)四個(gè)維度，人們發(fā)現血糖在目標范圍內時(shí)間（TIR），對糖尿病人非常重要，一項納入18項隨機對照研究的meta分析發(fā)現，葡萄糖在目標范圍內時(shí)間（TIR）和HbA1c之間存在線(xiàn)性關(guān)系[4]，TIR能更好的反映相同HbA1c時(shí)低血糖的發(fā)生狀況和血糖變異程度[5]。而且，中國及國外多個(gè)研究證實(shí)，TIR與糖尿病患者視網(wǎng)膜病變嚴重程度呈顯著(zhù)負相關(guān)[6]。隨著(zhù)對TIR與糖尿病相關(guān)性的認知不斷深化，2019年《TIR國際共識推薦》針對1型糖尿病（T1DM）/2型糖尿病（T2DM）、老年或高風(fēng)險T1DM/T2DM、T1DM合并妊娠、T2DM合并妊娠/妊娠糖尿病四類(lèi)人群，確定了個(gè)體化的TIR目標值[7]，為臨床實(shí)踐提供了依據。因此，理想的血糖控制既要關(guān)注平均血糖，又要關(guān)注血糖變異性的五維管理。

那在血糖控制的五維管理中，不斷創(chuàng )新的胰島素是否可以促成“五維一體”？有研究證實(shí)德谷胰島素，不僅能改善HbA1c、空腹血糖，還能減少低血糖風(fēng)險，減少胰島素劑量[9]，是唯一能夠實(shí)現血糖變異性的五維管理的胰島素。而且，與甘精胰島素相比，德谷胰島素降糖療效的日內變異性和降糖療效的日間變異性更低[10]，其中降糖療效的日間變異性為甘精胰島素的1/4[11]。這讓人看到了胰島素自班庭發(fā)現后創(chuàng )新的傳承力量，也讓患者的降糖方案越來(lái)優(yōu)化！

目前，對糖尿病的認識越來(lái)越深刻，管理也越來(lái)越全面，胰島素等各類(lèi)降糖藥物也在創(chuàng )新追趕與超越，但糖尿病患病率的增長(cháng)速度也在刷新，尤其是我國在改革開(kāi)放這40多年呈現了直線(xiàn)上升。因此，迎難而上創(chuàng )新研發(fā)降糖藥固然重要，但我們更應該積極行動(dòng)起來(lái)，以更健康的方式生活和工作，遠離糖尿病讓新藥創(chuàng )新的步子實(shí)現更完美的“超越”。