肝衰竭是多種因素導致肝功能?chē)乐卣系K，出現以凝血障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現的臨床癥候群。根據組織學(xué)特點(diǎn)和疾病進(jìn)展，我國2006年肝衰竭診療指南和2011年更新版肝衰竭診療指南，均把肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（acuteonchronicliverfailure,ACLF）和慢性肝衰竭。目前我國肝衰竭的病因主要是HBV感染，臨床以ACLF為主，疾病進(jìn)展快，病死率高，因而受到廣泛關(guān)注，其中抗病毒治療是HBV-ACLF治療的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。

　　HBV活動(dòng)及反彈是ACLF重要促發(fā)因素

　　研究表明，我國HBV相關(guān)ACLF占到全部ACLF病例的70%——82%,在干擾素是禁忌證的情況下，與核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療相關(guān)的因素列為可明確追尋的所有誘因之首。核苷（酸）類(lèi)似物的中斷、減量導致病毒反彈，或耐藥引起的病毒學(xué)及生化學(xué)突破，是ACLF重要促發(fā)因素，占13.2%.其他促發(fā)或加重因素包括勞累（10.8%）、應用肝毒性藥物（8.1%）、飲酒（3.5%）、腹腔感染（1.4%）。還有一大部分原因不明，推測有可能是其他病毒感染、肝內外血管病變、手術(shù)、出血等。

　　2009年亞太肝臟研究學(xué)會(huì )（APASL）首次以共識形式較系統闡述了ACLF定義，即在已存在或尚未發(fā)現的慢性肝病基礎上，出現黃疸和（或）凝血功能障礙為表現的急性肝損害，發(fā)病4周內合并腹水和（或）肝性腦病，其中黃疸界定為血清膽紅素≥5mg/dL,凝血功能障礙為INR≥1.5,或者凝血酶原活動(dòng)度（PTA）<40%.同時(shí)，該共識也明確指出上述的慢性肝病基礎包括各種原因引起的代償期肝硬化、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病、代謝性肝病。此外共識還指出，急性打擊事件包括感染因素，如嗜肝和非嗜肝病毒感染，乙型肝炎（顯性或隱匿性）或丙型肝炎再活動(dòng)，引起肝損害的其他感染性病原體，非感染性病因包括最近4周內飲酒，使用肝毒性藥物、草藥，自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作，外科手術(shù)，未知肝毒性等病因，而對靜脈曲張破裂出血沒(méi)有達成共識。

　　歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )（EASL）和美國肝病研究學(xué)會(huì )（AASLD）2011年發(fā)表的討論意見(jiàn)亦認為ACLF多與急性打擊事件有關(guān)，在已存在慢性肝病的基礎上出現急性惡化，這與多系統器官衰竭而導致3個(gè)月死亡率增加相關(guān)，概念著(zhù)重強調了器官衰竭，但基礎肝病界定為肝硬化，即“肝硬化亞組患者發(fā)生器官衰竭并隨之需要住院治療的綜合征，可有或不能夠被識別的促發(fā)因素病死率增加”.

　　雖然國內外對ACLF的認識和定義并不完全相同，但從該病的臨床特點(diǎn)來(lái)看，ACLF是在慢性肝病的基礎上出現急劇肝功能失代償的臨床癥候群，但是與失代償期肝硬化不同。ACLF在平時(shí)病情較為穩定，一旦在某些損傷因素的打擊下，會(huì )出現肝功能急劇惡化并較快進(jìn)展為器官功能衰竭。其中HBV復制與反彈是HBV-ACLF公認的急性打擊和促發(fā)因素，這也為HBV-ACLF的抗病毒治療提供了例證。

　　HBV-ACLF發(fā)病機制尚不完全清楚，可能包括：①HBV感染：HBV-ACLF的始動(dòng)和發(fā)生發(fā)展的重要因素，患者體內往往存在高水平的HBVDNA.②免疫損傷：HBV持續大量復制是誘導強烈細胞免疫反應的重要因素，可能是ACLF發(fā)生和發(fā)展的主要機制之一。③HBV直接作用：細胞內過(guò)度表達的HBsAg可導致肝細胞損傷及功能衰竭；HBV的X蛋白也可引起肝臟損傷，在感染早期X蛋白使肝細胞對TNF-α等炎性介質(zhì)更敏感而誘導細胞凋亡。④?chē)乐馗尾е碌母腥尽⒊鲅榷舅匮Y等。

　　HBV-ACLF抗病毒治療的效果

　　解放軍第302醫院對2006年1月——2008年6月收治的348例HBV-ACLF患者作為研究對象，根據入組時(shí)病情分期及是否應用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療分為4組：早期未治療組、早期治療組、中期未治療組和中期治療組。統計每組患者4周生存率及病情好轉率，并對348例患者2周時(shí)及184例患者4周時(shí)的總膽紅素（TBil）、ALT、PTA、終末期肝病模型（MELD）評分等進(jìn)行組間比較分析。結果治療2周時(shí)，早期未治療組與早期治療組、中期未治療組與中期治療組間，TBil、ALT、PTA和MELD評分差異均無(wú)統計學(xué)意義（P值均>0.05）。治療4周時(shí)，早期未治療組與早期治療組間，TBil、ALT、PTA和MELD評分差異均無(wú)統計學(xué)意義（P值均>0.05）；中期未治療組與中期治療組間，PTA（分別為29.6%±9.6%和25.1%±9.1%）及MELD評分（分別為29.8±9.6和22.1士9.1）差異有統計學(xué)意義（f值分別為-3.052和4.069,P值均<0.05）。治療4周后，早期未治療組與早期治療組的HBVDNA轉陰率分別為39.0%（16/41）和72.1%（44/61），4周生存率分別為53.4%（39/73）和75.0%（69/92），差異均有統計學(xué)意義（x2值分別為17.6l和8.38,P值均<0.01），中期未治療組與中期治療組的HBVDNA轉陰率分別為42.3%（16/21）和80.4%（45/56），4周生存率分別為26.1%（24/92）和44.3%（47/106），差異均有統計學(xué)意義（x2值分別為10.98和7.13,P值均<0.01）。結論：應用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療可提高患者30d生存率，是HBV感染所致ACLF內科有效治療方法之一；HBVDNA轉陰率、PTA及MELD評分可作為觀(guān)察核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒近期療效指標。

　　國內學(xué)者探討了抗病毒治療對低病毒載量的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者轉歸的影響。352例乙型肝炎相關(guān)ACLF患者，其中低病毒載量組175例、高病毒載量組77例，各組分為護肝治療（對照）組及抗病毒治療組，比較兩組患者臨床特征、生存率及抗病毒治療短期療效差異。結果：觀(guān)察24周，抗病毒治療組的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者總體生存率高于護肝治療組（P=0.010），低病毒載量組中抗病毒治療組的生存率高于護肝治療組（P=0.001），高病毒載量組中抗病毒治療組與護肝治療組生存率差異無(wú)統計學(xué)意義（P=0.856），抗病毒治療組中低病毒載量組與高病毒載量組的生存率差異無(wú)統計學(xué)意義（P=0.755）。由此得出結論：抗病毒治療可提高低病毒復制的乙型肝炎相關(guān)ACLF患者的生存率。

　　Yao-LiCui等觀(guān)察了HBV-ACLF應用核苷（酸）類(lèi)似物治療的安全性與效果。研究者選擇適合治療的104例患者分為三組：A組口服ETV0.5mg,B組口服LAM100mg,C組不用核苷（酸）類(lèi)似物。主要觀(guān)察終點(diǎn)分別是3個(gè)月存活率和復發(fā)率，次要終點(diǎn)是血清HBVDNA水平、肝功能、MELD評分和不良反應。結果：3個(gè)月時(shí)三組存活率沒(méi)有顯著(zhù)區別，但HBVDNA在治療組明顯要低。除了抗病毒組HBVDNA下降幅度明顯高于未抗病毒組外，抗病毒組與非抗病毒組比較肝功能、MELD評分、肝功能恢復并未見(jiàn)到明顯差異。但有意思的是，持續1——3年的隨訪(fǎng)提示，抗病毒組復發(fā)率明顯減少。由此作者得出結論：核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療沒(méi)有明顯改善HBV-ACLF短期預后，但持續應用則有可能明顯減少復發(fā)率從而提高遠期存活率。

　　近期印度學(xué)者發(fā)表了類(lèi)似研究的結果。在90例不同原因導致的ACLF中，27例因HBV重新活動(dòng)引起，基線(xiàn)平均HBVDNA水平93105IU/mL.這些患者被連續納入研究，并被隨機分為替諾福韋酯組（14例）及安慰劑組（13例）。主要觀(guān)察終點(diǎn)是3個(gè)月生存率。結果3個(gè)月時(shí)替諾福韋酯組生存概率明顯高于安慰劑組（8/14[57%]vs.2/13[15%]），P=0.03）。15例死亡病例死因是進(jìn)展性肝功能衰竭導致多臟器衰竭。這些患者都沒(méi)有條件進(jìn)行肝移植手術(shù)。在替諾福韋酯組存活的病例中，Child-Pugh評分、MELD評分都有明顯改善，血液HBVDNA顯著(zhù)降低，而安慰劑組這些指標均無(wú)明顯變化。2周時(shí)HBVDNA下降幅度超過(guò)2log是獨立的生存預后因素。以此作者得出如下結論：替諾福韋酯能顯著(zhù)降低因HBV明顯再活動(dòng)引起的ACLF患者血液HBVDNA水平，改善Child-Pugh和MELD評分，降低病死率。2周時(shí)HBVDNA下降是可以采用的目標，它是患者生存與否的良好預后指標。

　　HBV-ACLF抗病毒治療的特點(diǎn)

　　1.早期：按照ACLFPIRO（predisposition,injury,response,organ）的概念圖，若患者存在明確的急性打擊因素，就需要盡快干預治療，同時(shí)強化綜合護理。既然HBV活躍復制是HBV-ACLF的誘發(fā)因素，及早進(jìn)行抗病毒治療是需要的，過(guò)晚效果會(huì )大打折扣。多數研究也支持這一觀(guān)點(diǎn)。

　　2.強效：我國相關(guān)指南明確提出，對HBVDNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，無(wú)論其HBVDNA水平高低，建議立即進(jìn)行核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。同時(shí)指出，拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋更加強效快速，均可以應用（指南制定時(shí)，替諾福韋酯尚未在我國上市）。

　　3.持續：考慮到ACLF患者病情嚴重及長(cháng)期用藥的問(wèn)題，建議首選高效低耐藥的核苷（酸）類(lèi)似物，如恩替卡韋、替諾福韋酯等，以減少耐藥發(fā)生維持長(cháng)期治療。

　　4.綜合：一個(gè)ACLF患者從控制肝臟炎癥壞死-肝臟再生結構重建-功能恢復是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，綜合治療必不可少，尤其要注意精神心理治療、營(yíng)養治療和適當休息（PNR）。

　　總結

　　HBV-ACLF是進(jìn)行抗病毒治療的特殊人群。目前有較多的證據支持進(jìn)行抗病毒治療。早期、快速、強效、持續、綜合是HBV-ACLF抗病毒治療基本原則。樹(shù)立PIRO+PNR理念有可能取得更好結果。