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【CDS2015】糖尿病患者腎糖閾調(diào)節(jié)的改變及SGLT-2i對腎臟的影響

摘要:腎臟是糖尿病“八重奏”病因治療的重要靶點,其在糖尿病患者中的病理生理變化及針對該靶點采取的藥物治療有效性和和安全性是目前備受關(guān)注的焦點話題。

  腎臟是糖尿病“八重奏”病因治療的重要靶點,其在糖尿病患者中的病理生理變化及針對該靶點采取的藥物治療有效性和和安全性是目前備受關(guān)注的焦點話題。在本屆CDS會上,中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院李焱教授發(fā)表了該領(lǐng)域的精彩演講?,F(xiàn)場專家一致認為,腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán),2型糖尿病患者腎糖閾升高,SGLT2抑制劑達格列凈有效調(diào)節(jié)患者腎糖閾,減少腎臟葡萄糖重吸收,每天約排除約70g葡萄糖,達到強效降糖效果。

  腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的重要作用

  根據(jù)糖尿病“八重奏”發(fā)病機制理論,腎臟葡萄糖重吸收增加在其發(fā)病和進展過程起到重要的促進作用。在正常人體中,腎臟負責20%~25%的糖異生,與肝臟糖異生提供葡萄糖等量,是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán)。腎臟通過主動轉(zhuǎn)運,每日濾過和重吸收180g葡萄糖。特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT)負責腎臟的重吸收。腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾,腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度,正常值為8.88mmol/L(160~190mg/dl)血糖超出腎糖閾,腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導致糖尿。

  研究證實,2型糖尿病患者腎糖閾和葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值(TmG)均升高(圖1):2型糖尿病患者腎糖閾較健康受試者升高15%,2型糖尿病患者TmG較健康受試者升高32%。而腎糖閾升高導致葡萄糖重吸收增加,可引起高血糖。這可能與特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT)的mRNA表達上調(diào)有關(guān),SGLT負責腎臟的重吸收。

  SGLT2抑制劑獨特作用機制強效降低血糖

  根皮苷SGLT抑制劑(Phlorizin)提取自蘋果樹根,樹皮和果皮(1835),其可同時抑制SGLT1和SGLT2,從而引起尿糖(1865)。有報道稱其可治療糖尿病患者(1899),并作為降糖藥物研發(fā)(1987)。其中SGLT2主要位于腎臟(近端小管S1和S2段),其在腎臟近曲小管的S1段的共轉(zhuǎn)運鈉和葡萄糖,在葡萄糖重吸收中起主要作用。

  研究顯示,新型降糖藥SGLT2抑制劑可通過減少葡萄糖重吸收,增加腎臟排泄來降低血糖。其可降低糖尿病患者的腎糖閾(圖2),排除多余的葡萄糖,達到顯著而持續(xù)的降糖效果。SGLT2抑制劑達格列凈可降低糖尿病患者腎臟的TmG值,高選擇性抑制SGLT2,減少腎臟葡萄糖重吸收,每天約排出70g葡萄糖(圖3)。中國人群注冊臨床研究數(shù)據(jù)顯示,達格列凈可降低血糖達1.16%,減重達2.33kg,降低收縮壓(SBP)1.9mmHg,舒張壓(DBP)0.9mmHg。

  腎臟排糖的安全性探討

  達格列凈是一種選擇性SGLT2抑制劑,可選擇性地抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收,直接緩解葡萄糖毒性;通過調(diào)節(jié)管球反饋平衡,延緩早期腎病進展;不依賴于胰島素,對難治性2型糖尿病患者也有療效。

  研究顯示,在腎功能正?;蜉p度異常的糖尿病患者中,相比安慰劑,達格列凈受試者在治療初期,腎小球濾過率估計值(eGRF)略有下降,之后保持穩(wěn)定。探其原因,可能由于達格列凈有輕微的利尿、降壓效果,以及其增加了腎臟管球反饋。安慰劑對照研究匯總及2b/3期研究匯總顯示,達格列凈對血肌酐、尿素氮等常規(guī)指標無影響,總體安全性良好,且長期治療還可改善尿白蛋白的轉(zhuǎn)歸。

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