病理性焦慮/慢性應激可升高神經(jīng)精神疾病的發(fā)病風(fēng)險，包括抑郁及癡呆。

慢性應激可引起杏仁核過(guò)度活躍、PFC及海馬結構受損，從而損害情緒調節功能。

藥理學(xué)/非藥理學(xué)干預可逆轉PFC及海馬神經(jīng)元的損傷。

研究已證實(shí)，病理性焦慮及長(cháng)期應激可導致海馬及前額葉皮層的結構退化及功能受損，從而升高其他精神障礙的發(fā)生風(fēng)險（如抑郁及癡呆）。

焦慮是一種不安、緊張、對不確定事件擔憂(yōu)的感覺(jué)，主觀(guān)體驗常伴隨生理征兆如出汗、顫抖、頭暈及心跳加速。偶爾及短暫的焦慮是生活中必需的部分，但頻繁或持續存在時(shí)可發(fā)展為病理性疾病，干擾工作、學(xué)習、人際活動(dòng)。

焦慮、恐懼、應激三者存在一定相似性，相互關(guān)聯(lián)存在，且具有共同的神經(jīng)內分泌結構基礎。

▲焦慮更強調對尚未發(fā)生、甚至不一定發(fā)生的事件的感覺(jué)，往往是消極的；

▲恐懼一般是對已確認存在的威脅的反應，對于生存至關(guān)重要。但恐懼也可表現為病理性，如恐怖癥。

▲而應激的概念為對某一具體刺激或需求的適應性反應，相比情緒變化更強調生理狀態(tài)變化。雖然應激本身為適應性反應，但慢性應激屬于病理狀態(tài)——可對免疫、代謝及心血管系統造成巨大損傷。

慢性應激（Chronicstress）可增加嚴重精神障礙如抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險，近期又被發(fā)現與癡呆的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。動(dòng)物及人類(lèi)試驗中均觀(guān)察到，應激可引起杏仁核過(guò)度活躍、PFC及海馬結構受損，從而導致情緒調節及認知功能受損。可見(jiàn)，病理性焦慮/應激可對大腦造成損傷，但這一損傷是可逆的，可通過(guò)藥物及非藥物治療逆轉。

1.恐懼及焦慮的神經(jīng)學(xué)基礎

察覺(jué)到環(huán)境中的威脅信號，產(chǎn)生自主神經(jīng)興奮，并產(chǎn)生恐懼及焦慮等情緒——這一過(guò)程是通過(guò)腹側神經(jīng)系統介導的。該系統包括杏仁核、島葉、腹側紋狀體、下丘腦、導水管周?chē)屹|(zhì)、腹側前扣帶皮層（ACC）及前額葉皮層（PFC），特別是腹內側PFC（mPFC）及眶額皮層。杏仁核是此環(huán)路中的核心，對恐懼的形成及表達起至關(guān)重要的作用，同時(shí)也是情緒學(xué)習的重要結構。恐懼及焦慮的神經(jīng)過(guò)程簡(jiǎn)要來(lái)說(shuō)，就是杏仁核檢測到威脅并產(chǎn)生恐懼焦慮情緒，而內側前額葉皮層及海馬抑制杏仁核活動(dòng)，在杏仁核與mPFC及海馬的動(dòng)態(tài)平衡下，即實(shí)現了情緒的調節。

2.焦慮障礙的功能性神經(jīng)解剖學(xué)

焦慮障礙的特點(diǎn)是無(wú)法調節面對威脅時(shí)的情緒。可能的原因為杏仁核及其他邊緣/皮層下區域的閾值下降、過(guò)度激活、傳導功能異常。即焦慮障礙患者在面對威脅時(shí)，杏仁核過(guò)度活躍，而PFC及海馬活動(dòng)減退。

焦慮癥患者對環(huán)境中負面信息及威脅更加敏感，這種對于威脅的過(guò)度敏感，就是杏仁核作過(guò)度激活的結果，可見(jiàn)于驚恐障礙、社交焦慮障礙（SAD）、單純恐怖癥、廣泛性焦慮障礙（GAD）、創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）中。也有證據表明上述患者中存在情緒學(xué)習能力受損、mPFC活動(dòng)減退、杏仁核與mPFC的關(guān)聯(lián)減弱，表明PFC對杏仁核及中樞神經(jīng)其他腦區的調節作用減弱。GAD、驚恐障礙、PTSD及社交恐懼障礙患者由于區分威脅與安全的能力受損，可對中性或良性刺激進(jìn)行恐懼的泛化。

PTSD患者的海馬體積縮小、功能減退，使患者難以區分威脅，所以出現不斷重復體驗到之前已消退的恐懼，這種“恐懼重現”是焦慮障礙的發(fā)病機制之一。

3.應激反應的神經(jīng)學(xué)基礎

急性應激狀態(tài)下，兒茶酚胺經(jīng)由交感-腎上腺髓質(zhì)系統釋放至外周，同時(shí)應激激素皮質(zhì)醇通過(guò)中樞下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸釋放增加。下丘腦刺激腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素及去甲腎上腺素，導致自主神經(jīng)變化，如心率增加、血壓升高、呼吸加快、皮膚電導增強，共同構成了“戰斗/逃跑反應”。糖皮質(zhì)激素進(jìn)而在應激反應的反饋抑制中起到重要作用，負責在應激源撤退后解除應激反應。上述過(guò)程在各器官的共同作用下，實(shí)現各生理因素的動(dòng)態(tài)平衡，使個(gè)體能夠在環(huán)境改變中良好適應，被稱(chēng)為應變穩態(tài)（allostasis）。

急性應激狀態(tài)時(shí)，杏仁核作用可引起PFC中多巴胺、去甲腎上腺素水平增高，進(jìn)而激活藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元。動(dòng)物實(shí)驗中，使用多巴胺或腎上腺素激動(dòng)劑引起PFC功能激活，使PFC中兒茶酚胺釋放增加，可造成以工作記憶為主的功能受損。由于糖皮質(zhì)激素抑制了神經(jīng)膠質(zhì)轉運蛋白，及對含有糖皮質(zhì)激素受體的下丘腦及附近腦區（包括PFC、杏仁核及海馬）的作用，造成兒茶酚胺水平進(jìn)一步升高。之后糖皮質(zhì)激素敏感的海馬神經(jīng)元對HPA軸進(jìn)行負反饋調節，達到應激反應的終止。因此，海馬及mPFC與杏仁核共同對情緒進(jìn)行調節，并在糖皮質(zhì)激素介導的反饋機制下實(shí)現對應激反應的調節。

4.病理性焦慮及慢性應激對大腦的影響

頻繁、慢性的應激暴露可導致神經(jīng)內分泌系統受損，并隨時(shí)間推移累及其他相關(guān)生理系統，如免疫、代謝及心血管系統功能，升高疾病的發(fā)生風(fēng)險，包括心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征及神經(jīng)精神障礙。

最近報道稱(chēng)中年經(jīng)歷過(guò)明顯心理壓力的婦女，20年后罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險升高；焦慮癥狀可使老年人罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險升高至2.5倍。在動(dòng)物模型中發(fā)現，應激水平的糖皮質(zhì)激素能夠引起淀粉樣蛋白生成及tau蛋白積累。

盡管之前的研究并未發(fā)現焦慮與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)，但近期神經(jīng)影像學(xué)數據顯示，遺忘型輕度認知損傷（aMCI，一種阿爾茨海默病前驅癥狀）老年人焦慮嚴重時(shí)，發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險升高，焦慮的風(fēng)險比為1.33，輕度、中度、重度焦慮可分別引起阿爾茨海默病風(fēng)險升高33%、78%、135%。同時(shí)，aMCI老年人焦慮嚴重度與內嗅皮質(zhì)和內側顳葉的萎縮程度正相關(guān)。

5.海馬損傷

研究發(fā)現，無(wú)論對于人類(lèi)或動(dòng)物，HPA軸慢性長(cháng)期興奮及繼發(fā)的糖皮質(zhì)激素分泌增加可對海馬結構造成損傷，可導致海馬萎縮、海馬神經(jīng)元形成減少。嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現，海馬神經(jīng)元發(fā)生減少可導致認知障礙、抑郁癥狀、焦慮樣行為，類(lèi)似結果也在人類(lèi)研究中被觀(guān)察到，精神障礙（包括抑郁癥及PTSD）患者中發(fā)現存在海馬萎縮及HPA失調。海馬神經(jīng)元功能異常的轉基因小鼠，可表現出聯(lián)想學(xué)習受損，出現恐懼與焦慮的泛化。

海馬神經(jīng)元可增強個(gè)體在危險情況下對未知事件的預測及判斷能力，從而減輕焦慮與恐懼感，這就解釋了為何在老年癡呆癥個(gè)體中，會(huì )同時(shí)存在認知功能障礙及焦慮、抑郁等情緒障礙。有觀(guān)點(diǎn)稱(chēng)海馬神經(jīng)元的再生修復可作為抗抑郁作用靶點(diǎn)之一。慢性氟西汀暴露可引起海馬組織內髓鞘相關(guān)基因的表達增強，而該表達水平在小鼠試驗中被證實(shí)與焦慮樣行為呈負相關(guān)。

6.前額葉皮層損傷

嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗中，發(fā)現慢性應激可引起小鼠部分PFC的結構及功能退化，即部分PFC錐體細胞樹(shù)突棘受損，導致工作記憶受損。其他動(dòng)物實(shí)驗也得到了一致結果。慢性應激下PFC樹(shù)突棘減少的同時(shí)，杏仁核神經(jīng)元樹(shù)突棘增加，進(jìn)一步加劇了杏仁核與PFC功能的失衡。

在人類(lèi)研究中發(fā)現，暴露于負性事件與PFC灰質(zhì)體積縮小有關(guān)。慢性應激也與PFC連接功能降低及對杏仁核的調節功能下降相關(guān)。3年隨訪(fǎng)試驗中發(fā)現，已緩解的抑郁癥患者相比于未緩解的患者，海馬、前扣帶回、背內側及背外側前額葉皮層的體積縮小均較少。研究及文獻已表明，應激引起的PFC受損可導致精神障礙，包括抑郁癥及PTSD，但是否在癡呆中也存在相同機制尚不明了，需進(jìn)一步研究發(fā)現。