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抑郁癥的發(fā)病機制都未弄清,人類(lèi)是怎么發(fā)現抗抑郁藥的?

2018-03-14 來(lái)源:大話(huà)精神  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:在抗抑郁藥發(fā)現之前,醫生通過(guò)鎮靜、麻醉、甚至阿片類(lèi)止痛藥治療抑郁癥,之后又采用過(guò)胰島素昏迷法、睡眠療法等。

 上世紀中期,人類(lèi)歷史上首次推出了抗抑郁藥物,一直到今天,這些藥物還在臨床上使用。但人類(lèi)對抑郁癥的發(fā)病機制還未完全弄清,那最初的抗抑郁藥是怎么發(fā)現的?

 
了解抗抑郁藥物的由來(lái),還要追溯到20世紀50年代左右,這期間也正是精神藥理學(xué)的黃金時(shí)代。人類(lèi)歷史上首次推出了兩大抗抑郁藥物,Iproniazid「異煙酰異丙肼」,屬于單胺氧化酶抑制劑;Imipramine「丙咪嗪」,均屬于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物。
 
Iproniazid,最初并不是用來(lái)治療抑郁癥的,而是二戰中作為火箭燃料hydrazine(聯(lián)氨)的合成物,后來(lái)發(fā)現Iproniazid具有很好的抗結核效果。據說(shuō),因為該藥物的發(fā)現,當年美國因感染結核而死亡的人數大大下降。同年,研究者對Iproniazid進(jìn)行臨床研究,發(fā)現該藥物能刺激人的中樞神經(jīng)系統,可能會(huì )帶來(lái)副作用。因此,該藥物也被禁止繼續在臨床上使用。然而,一些善于觀(guān)察和思考的臨床醫生,注意到服用該藥物的病人,胃口變好、體重增加、睡眠質(zhì)量改善、變得更有活力、更愿意社交,有些病人甚至在醫院里住了一段時(shí)間后,感覺(jué)極好,要求離院回家。接下來(lái),好幾位醫生和科學(xué)家都對此進(jìn)行了研究,也發(fā)現了該藥物能改善結核病人的情緒。
 
但一直沒(méi)人提議將此藥物作為抗抑郁藥物使用。直到1957年,一位精神病專(zhuān)家NathanS.Kline,發(fā)現該藥物對抑郁癥患者效果很好。這位精神病專(zhuān)家在第二年的學(xué)術(shù)會(huì )議上發(fā)布了此結果,并稱(chēng)該藥物是Psychicenergizer「精神的充電器」。當時(shí),還沒(méi)有十分有效的抗抑郁藥物,面對抑郁癥患者的急切需求,Iproniazid被一家結核藥物研發(fā)機構作為抗抑郁藥推入市場(chǎng)。同時(shí),研究者發(fā)現Iproniazid具有抑制單胺氧化酶的作用。氧化酶能氧化降解單胺類(lèi)遞質(zhì),如血清素,去甲腎上腺激素,多巴胺等。而Iproniazid能阻止單胺氧化酶的作用。
 
當時(shí)的研究者發(fā)現抑郁癥病人的血清素(也稱(chēng)5-HT,五羥色胺)水平往往較低,服用該藥物后,血清素水平增加。這和之后發(fā)現的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物一起,發(fā)展了抑郁癥的單胺類(lèi)假說(shuō)。單胺類(lèi)假說(shuō)認為,抑郁癥是由于突觸間的單胺類(lèi)遞質(zhì)水平太低引起的。從現在的研究看來(lái),單胺類(lèi)假說(shuō)并不能解釋抑郁癥的發(fā)病機制,基于血清素或去甲腎上腺素的抗抑郁藥物,并不是對所有病人有效。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物也幾乎在同時(shí)被推入市場(chǎng)。
 
1948年,兩位化學(xué)家利用Iminodibenzyl「亞氨基二芐」合成了42種衍生物,藥理學(xué)實(shí)驗發(fā)現大部分衍生物都具有抗組胺效果,且沒(méi)有嚴重的毒副作用。當時(shí)認為抗組胺藥物具有鎮靜和催眠效果。因此這兩位化學(xué)家找了一些醫院,聯(lián)合病人進(jìn)行試驗,試圖發(fā)現催眠的藥物。
 
RolandKuhn負責一個(gè)命名為G22150的物質(zhì),首輪動(dòng)物和人體試驗后,他沒(méi)有發(fā)現其催眠的效果,只發(fā)現對精神病人的情緒具有一定的積極作用,也就停止了對該藥物的試驗。期間受其他實(shí)驗室發(fā)現精神類(lèi)藥物的啟發(fā),1953年,RolandKuhn向化學(xué)家索要了G22150,此物質(zhì)被發(fā)現具有副作用,他最后得到了類(lèi)似結構的物質(zhì)G22355,也就是Imipramine。1956年,對imipramine的大型臨床研究開(kāi)展起來(lái),卻沒(méi)有得到很好的效果。很多精神病人,特別是精神分裂患者服用此藥物后,很容易被激怒,使情況變得更糟。RolandKuhn注意到,其中三名抑郁癥患者服用藥物后,情況有所改善。第二年,他對40名抑郁癥病人進(jìn)行試驗,得到了非常好的結果。同年,此試驗結果被發(fā)布在德國的一本期刊雜志上,Imipramine被描述為具有「抗抑郁作用」。
 
但此藥物的效果得到了醫學(xué)界的質(zhì)疑,當時(shí)普遍認為抑郁癥是由于Intrapsychicconflicts「內心的沖突」引發(fā),并認為沒(méi)有真正能治愈抑郁癥的藥物。盡管如此,該藥物還是得到了少數專(zhuān)家的認可和支持,并于1957年底,該藥物首次進(jìn)入了瑞士市場(chǎng)。
 
目前,單胺氧化酶抑制劑已經(jīng)不是一線(xiàn)抗抑郁藥物,當主流抗抑郁藥物不起作用時(shí)才會(huì )使用。單胺氧化酶抑制劑存在較大的副作用,服藥期間不能食用含酪胺的食物,否則可能導致嚴重的高血壓反應。英國的一位藥劑師Blackwell首先發(fā)現這個(gè)現象,當時(shí)他的妻子正處于服用該藥物期間,每次食用奶酪就會(huì )頭痛,該藥劑師稱(chēng)為“Cheeseeffect”(奶酪效應)。單胺氧化酶抑制劑也不能與止痛藥、興奮劑等藥物聯(lián)合使用,否則可能引發(fā)致命危險。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物主要通過(guò)抑制血清素,去甲腎上腺素等遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮作用,但也存在阻斷多巴胺受體的副作用。目前也被其他藥物所代替,如SSRIs(血清素再攝取抑制劑)、SNRIs(血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)等。
 
在抗抑郁藥發(fā)現之前,醫生通過(guò)鎮靜、麻醉、甚至阿片類(lèi)止痛藥治療抑郁癥,之后又采用過(guò)胰島素昏迷法、睡眠療法等。這兩大抗抑郁藥物的發(fā)現,是人類(lèi)認識抑郁癥的一大飛躍,促使人們開(kāi)始在神經(jīng)生物學(xué)水平上觀(guān)察和研究抑郁癥。不可否認,早期兩大抗抑郁藥物的發(fā)現以及單胺類(lèi)假說(shuō)的提出,為人類(lèi)了解抑郁癥以及抗抑郁藥物的研發(fā)起著(zhù)重要作用。
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