近日杜克大學(xué)研究人員成功解析了五羥色胺受體（SERT）原子結構，這有助于幫助科研人員了解抗抑郁癥藥物如何發(fā)揮作用，也為開(kāi)發(fā)更有效的相關(guān)藥物提供結構信息基礎。

　　五羥色胺與多巴胺，去甲腎上腺素同屬于神經(jīng)遞質(zhì)，由特定神經(jīng)元細胞分泌，通過(guò)突觸結合作用于相鄰神經(jīng)元的五羥色胺受體（SERT），從而調節神經(jīng)元細胞的興奮和抑制狀態(tài)。

　　五羥色胺受體（SERT）與多巴胺受體（DAT），去甲腎上腺素受體（NET）均屬于神經(jīng)遞質(zhì)-鈉離子轉運體(NSS)家族，屬于哺乳動(dòng)物第二大類(lèi)跨膜蛋白，轉運離子小分子及營(yíng)養物質(zhì)進(jìn)出細胞。它們選擇性的表達于突觸前神經(jīng)元細胞表面，將五羥色胺，多巴胺及去甲腎上腺素運回細胞內，從而終止這些神經(jīng)遞質(zhì)的調節作用。

　　這些轉運體蛋白的基因突變與相關(guān)神經(jīng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，比如自閉癥，注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和帕金森。抗抑郁癥藥物正是與這些蛋白結合，發(fā)揮心理刺激作用，從而產(chǎn)生抗抑郁效果。

　　2005年，EricGouaux實(shí)驗室解析了SERT在細菌中的同系蛋白LeuT，該蛋白與SERT功能類(lèi)似，負責為單細胞生物攝取養分。

　　2013年，該實(shí)驗室又解析了果蠅的DAT結構，證實(shí)此類(lèi)蛋白氨基酸序列在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，負責神經(jīng)遞質(zhì)轉運的結構元件也高度保守。近期的研究進(jìn)一步證明了這樣的進(jìn)化保守同樣在人源SERT中存在。

　　在不影響SERT的功能情況下，通過(guò)突變少數氨基酸來(lái)穩定SERT，從而獲得SERT的晶體，通過(guò)X射線(xiàn)衍射的手段獲得包含600多個(gè)氨基酸在內的12次跨膜蛋白的原子結構。該研究分別確定了SERT與帕羅西汀，SERT與依他普侖的結合方式，同時(shí)證實(shí)了變構調節位點(diǎn)的存在。當高濃度的依他普侖作用于SERT時(shí)，依他普侖會(huì )同時(shí)結合變構調節域與中心口袋域，與變構域的結合導致藥物的解離速率下降，從而延長(cháng)依他普侖的藥效。進(jìn)一步解釋依他普侖的療效為何由于其他抗抑郁癥藥物。

　　SERT變構調域結構及作用機制被闡明，非常有助于開(kāi)發(fā)療效更好的中樞神經(jīng)系統藥物。