近日杜克大學(xué)研究人員成功解析了五羥色胺受體（SERT）原子結(jié)構(gòu)，這有助于幫助科研人員了解抗抑郁癥藥物如何發(fā)揮作用，也為開發(fā)更有效的相關(guān)藥物提供結(jié)構(gòu)信息基礎(chǔ)。

　　五羥色胺與多巴胺，去甲腎上腺素同屬于神經(jīng)遞質(zhì)，由特定神經(jīng)元細(xì)胞分泌，通過突觸結(jié)合作用于相鄰神經(jīng)元的五羥色胺受體（SERT），從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的興奮和抑制狀態(tài)。

　　五羥色胺受體（SERT）與多巴胺受體（DAT），去甲腎上腺素受體（NET）均屬于神經(jīng)遞質(zhì)-鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(NSS)家族，屬于哺乳動(dòng)物第二大類跨膜蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)離子小分子及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。它們選擇性的表達(dá)于突觸前神經(jīng)元細(xì)胞表面，將五羥色胺，多巴胺及去甲腎上腺素運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)，從而終止這些神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。

　　這些轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的基因突變與相關(guān)神經(jīng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，比如自閉癥，注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和帕金森?？挂钟舭Y藥物正是與這些蛋白結(jié)合，發(fā)揮心理刺激作用，從而產(chǎn)生抗抑郁效果。

　　2005年，EricGouaux實(shí)驗(yàn)室解析了SERT在細(xì)菌中的同系蛋白LeuT，該蛋白與SERT功能類似，負(fù)責(zé)為單細(xì)胞生物攝取養(yǎng)分。

　　2013年，該實(shí)驗(yàn)室又解析了果蠅的DAT結(jié)構(gòu)，證實(shí)此類蛋白氨基酸序列在進(jìn)化過程中高度保守，負(fù)責(zé)神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)構(gòu)元件也高度保守。近期的研究進(jìn)一步證明了這樣的進(jìn)化保守同樣在人源SERT中存在。

　　在不影響SERT的功能情況下，通過突變少數(shù)氨基酸來穩(wěn)定SERT，從而獲得SERT的晶體，通過X射線衍射的手段獲得包含600多個(gè)氨基酸在內(nèi)的12次跨膜蛋白的原子結(jié)構(gòu)。該研究分別確定了SERT與帕羅西汀，SERT與依他普侖的結(jié)合方式，同時(shí)證實(shí)了變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)的存在。當(dāng)高濃度的依他普侖作用于SERT時(shí)，依他普侖會(huì)同時(shí)結(jié)合變構(gòu)調(diào)節(jié)域與中心口袋域，與變構(gòu)域的結(jié)合導(dǎo)致藥物的解離速率下降，從而延長(zhǎng)依他普侖的藥效。進(jìn)一步解釋依他普侖的療效為何由于其他抗抑郁癥藥物。

　　SERT變構(gòu)調(diào)域結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制被闡明，非常有助于開發(fā)療效更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。