抗抑郁藥應用范圍較為廣泛。然而，除老人、兒童、孕婦等特殊人群外，一般人群在服用抗抑郁藥時(shí)也常常出現包括不良反應在內的種種問(wèn)題，但醫師可能意識不到這些問(wèn)題對治療的潛在影響，如換藥及治療失敗等，因此有必要就此話(huà)題進(jìn)行探討。

　　一、抗抑郁藥進(jìn)展及藥理機制

　　抗抑郁藥經(jīng)歷了數十年的發(fā)展歷程，從上世紀50至60年代的非選擇性三環(huán)抗抑郁藥（TCA）、60至70年代的單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、80年代的選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑（SSRIs）、90年代的去甲腎上腺及5-HT重吸收抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素及特異性5-HT重吸收抑制劑（NaSSA），到近出現的褪黑素激動(dòng)/5-HT拮抗劑。抗抑郁藥主要藥理機制包括：

　　1、阻斷轉運體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，增加突觸間隙內神經(jīng)遞質(zhì)的含量；

　　2、阻斷突觸前負反饋受體，如米氮平；

　　3、抑制代謝酶等。

　　除此之外，還包括5-HT2c受體拮抗作用，阿戈美拉汀、曲唑酮、氟西汀及部分非典型抗精神病藥均具有此藥理作用。

　　二、當前抗抑郁治療的主要問(wèn)題

　　盡管抗抑郁藥物種類(lèi)翻新，作用機制復雜，但目前的抗抑郁治療仍存在很多問(wèn)題，如療效還不盡如人意。

　　1、抗抑郁藥起效滯后。抗抑郁藥一般于服藥兩周左右起效，而抗抑郁藥各種受體作用所造成的不良反應則先于抗抑郁療效而出現。處方抗抑郁藥時(shí)，臨床醫師可與病人就此現象進(jìn)行溝通，告知其在前兩周可能先出現不良反應，此后方可體會(huì )到療效。

　　2、抗抑郁藥治療和痊愈率低。抗抑郁藥僅對大約50%的患者起效，僅有30%的患者可獲得痊愈。

　　3、40-50%的患者為難治性抑郁癥。

　　4、治療依從性差。國內的一項研究評估了1、3、6個(gè)月時(shí)抑郁癥患者的服藥依從性。事實(shí)上，抑郁癥患者的治療依從性遠比精神分裂癥患者差，平均治療時(shí)間僅為1-3個(gè)月。

　　5、頻繁復發(fā)，復發(fā)率為40-89%。

　　6、軀體狀況及社會(huì )功能損害。抑郁癥患者共病的情況較為嚴重，2010年全球疾病負擔調查顯示，單純抑郁及各種軀體疾病共病所帶來(lái)的負擔在各種疾病中排名。

　　就抗抑郁藥治療而言，我們目前所使用的是序貫療法，本質(zhì)上是試錯法。我們根據臨床及藥物情況選擇抗抑郁藥，我們認為該藥有效，但事實(shí)上并不能保證對患者一定有效；若6-8周效果欠佳，則需嘗試換藥。患者可能會(huì )感到自己像飛鏢盤(pán)，醫生希望能夠射中，獲得良好的療效，但卻并非總能如愿。

　　我們期待新的抗抑郁療法的出現，比如起效較快的氯胺酮。研究證實(shí)，該藥可發(fā)揮抗抑郁效應，這一作用或經(jīng)由mTOR蛋白介導；其他藥物包括東莨菪堿，該藥用于治療暈動(dòng)癥，可阻止乙酰膽堿與受體的結合，起效較快。難治性抑郁癥方面，特異性尼古丁受體拮抗劑TC-5214尚在開(kāi)發(fā)中，神經(jīng)營(yíng)養因子也具有一定潛力。其他可能的治療手段包括抗炎治療，如依那西普、英夫利昔單抗等；基因靶向治療，如（P11）；深部腦刺激等。上述治療手段有望改變目前的治療現狀。

　　三、抗抑郁藥的不良反應

　　抗抑郁藥物作用機制復雜，可能造成多種效應，其中我們所需要的即為治療作用，不需要的即為不良反應。如抗過(guò)敏藥物撲爾敏可能導致嗜睡的副作用，對于不想服用苯二氮?類(lèi)藥物的失眠患者而言，鎮靜作用并非不良反應。當前抗抑郁藥物的主要不良反應包括：

　　A型不良反應（劑量相關(guān)性不良反應）：由藥物本身或其代謝物所引起，為固有藥理作用增強或持續所致。具有劑量依賴(lài)性和可預測性，發(fā)生率較高，但危險性小，病死率低，個(gè)體易感性差異大，與年齡、性別、病理狀態(tài)等因素有關(guān)，包括藥物副作用、毒性作用以及繼發(fā)反應、首劑反應、后遺效應等。

　　B型不良反應（劑量不相關(guān)的不良反應）：與藥物固有的正常藥理作用無(wú)關(guān)，而與藥物變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)。發(fā)生率較低，危險性大，病死率高，無(wú)法預測。

　　變態(tài)反應：藥物過(guò)敏反應、由抗原抗體的相互作用引起。

　　特異質(zhì)反應：由于遺傳因素機體產(chǎn)生的不良反應，為患者先天性代謝紊亂表現的特殊形式，即只有在給予藥物后才表現出來(lái)的先天性代謝異常。

　　阻斷不同轉運體及受體可能出現多種生理及心理效應。如下表：

　　（一）治療早期的不良反應及處理

　　抗抑郁藥起效較慢，患者往往首先體會(huì )到不良反應，然后體會(huì )到療效。出現不良反應的原因在于藥物阻斷了5-HT、NE或DA轉運體，升高突觸間隙中神經(jīng)遞質(zhì)的含量，增強了神經(jīng)傳遞。治療早期不良反應主要集中于中樞神經(jīng)系統，如焦慮、失眠；以及消化系統，如惡心、嘔吐、食欲下降等。癥狀總體比較輕微，且有逐漸耐受的過(guò)程。

　　治療早期的不良反應存在個(gè)體、疾病及藥物差異：

　　1、個(gè)體差異：部分個(gè)體對不良反應較其他個(gè)體敏感；

　　2、疾病差異：伴有焦慮尤其是驚恐發(fā)作的個(gè)體對不良反應為敏感；

　　3、藥物差異：如氟西汀，該藥在美國的適應征包含驚恐障礙，但該藥具有激活性，在早期引起焦慮失眠的可能性較大。

　　處理方法包括：

　　1、小劑量起始，如采用半片作為初始劑量。

　　2、減緩藥物的滴定速度：可與患者溝通，告知減緩滴定速度的目的在于減少不良反應。然而，這一方法可能對療效發(fā)揮造成影響。國內的一項研究中，受試者分別直接服用帕羅西汀20mg，或首先服用10mg，加量至20mg。結果顯示，滴定過(guò)程可明顯降低治療早期的不良反應，但與大劑量相比損失了部分療效。

　　3、短期合并苯二氮卓類(lèi)藥物：治療前2周可合并苯二氮?類(lèi)藥物，2周后逐漸減停。臨床工作中，部分患者可能會(huì )長(cháng)期應用苯二氮卓類(lèi)藥物。為避免形成依賴(lài)，處方此類(lèi)藥物時(shí)宜充分告知患者，囑2周減量。

　　（二）長(cháng)期治療的不良反應及處理

　　抗抑郁藥總體安全性良好，嚴重問(wèn)題相對較少，但并非完全沒(méi)有。常見(jiàn)表現包括性功能障礙、體重增加、心臟方面不良反應。與治療早期不良反應類(lèi)似，長(cháng)期治療過(guò)程中的不良反應同樣具有個(gè)體及藥物差異。

　　有時(shí)，此類(lèi)不良反應不太好處理，如性功能障礙和體重問(wèn)題。鑒于患者接受長(cháng)期治療，病情相對穩定，可考慮以下應對方式：

　　1、適當降低抗抑郁藥劑量；

　　2、對癥處理：如針對體重增加患者，可加強鍛煉，限制飲食；心臟不良反應方面，可定期監測；

　　3、心理治療：對于存在性功能障礙的患者而言，可予以心理治療。

　　（三）停藥問(wèn)題及處理

　　需要指出，抗抑郁藥物非成癮藥物，但是減藥過(guò)快可能會(huì )出現停藥反應。抗抑郁藥起效較為緩慢，其機制可能在于受體敏感性或活性的變化。與之類(lèi)似，當患者病情穩定后，神經(jīng)傳導已恢復正常，藥物減量也宜緩；突然停藥相當于人力所施加的破壞性因素，不排除導致癥狀反跳的可能。

　　臨床中可能會(huì )遇到某些患者，自訴停用抗抑郁藥后出現背部發(fā)緊、焦慮等不適。原因可能有二：患者病情并未完全穩定，所表現出的不適可能是病情的一部分；若病情確已穩定，上述不適可能是減藥過(guò)快等原因所造成的停藥反應。

　　一般而言，我們需要對患者的上述不適加以甄別。停藥反應常發(fā)生于長(cháng)期治療基礎上突然停藥甚至藥物減量后1-2周內，持續時(shí)間較短，可能在1天-3周內消失，長(cháng)4周內即可消失。但此類(lèi)癥狀常會(huì )引起患者的擔心，因此需要處理。若確定是停藥反應，可盡快恢復原來(lái)的劑量，并建議減慢減藥速度或逐漸停藥，甚至需要2-3個(gè)月的停藥過(guò)程。

　　TCAs的撤藥綜合征

　　多為膽堿能阻斷作用導致的膽堿能反跳。這一現象不僅出現于抗抑郁藥，也可見(jiàn)于抗精神病藥。膽堿能阻斷作用較強者發(fā)生風(fēng)險，而氯氮平是抗精神病藥中風(fēng)險者。如前所述，TCAs中阿米替林的抗膽堿能作用較強。TCAs撤藥反應發(fā)生率為16-100%，突然停藥、藥物劑量較高時(shí)發(fā)生率高。癥狀常在1-2天內出現，一般程度較為輕微，持續時(shí)間短（＜7天），主要表現為神經(jīng)系統、胃腸道系統、心血管系統或神經(jīng)精神癥狀，也包括睡眠障礙。

　　（四）聯(lián)合治療問(wèn)題及處理：中樞5-HT綜合征（CCS）

　　聯(lián)合用藥方面，很多醫生對中樞5-HT綜合征風(fēng)險較為關(guān)切。5-HT綜合征通常出現于MAOI與其他抗抑郁劑聯(lián)合應用時(shí)：SSRIs抑制5-HT再攝取，而MAOIs抑制5-HT降解，兩者對5-HT系統均具有激動(dòng)作用，進(jìn)而引發(fā)癥狀。

　　該綜合征較為罕見(jiàn)，但可危及生命。主要癥狀包括腹痛、腹瀉、出汗、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高、意識改變（譫妄）、肌陣攣、動(dòng)作增多、激惹、敵對和情緒改變。嚴重者可導致高熱、休克，甚至死亡。

　　所有相關(guān)藥物的說(shuō)明書(shū)中均提到，SSRI與SNRI嚴禁與MAOI聯(lián)合使用；若確需使用，須停藥超過(guò)5個(gè)半衰期方可換藥。

　　（五）其他不良反應：TCAs過(guò)量中毒

　　在大城市中，新型抗抑郁藥已占據主要位置；而在基層，阿米替林是自殺者經(jīng)常使用的藥物。該藥可引起癲癇、心臟傳導阻滯、癲癇等，進(jìn)而危及生命。

　　三環(huán)類(lèi)藥物的致死率高，治療指數窄，急性中毒較為常見(jiàn)。過(guò)量中毒主要表現為神經(jīng)、心血管和外周抗膽堿能癥狀（阿托品中毒癥狀），出現抗膽堿能譫妄狀態(tài)及致命心臟毒性作用。一次吞服2.5g即可致死，尤其老人和兒童。急診室相對多見(jiàn)，臨床表現包括昏迷、痙攣發(fā)作、心律失常，還可有興奮、譫妄、躁動(dòng)、高熱、腸麻痹、瞳孔擴大、肌陣攣和強直，反射亢進(jìn)、低血壓、呼吸抑制、心跳驟停而死亡。

　　處理原則：關(guān)鍵在于預防，如一次門(mén)診處方量不宜超過(guò)2周，并妥善保管。處理方法包括支持支持療法和對癥療法。

　　洗胃：此類(lèi)藥物在胃內排空遲緩，即使服入6小時(shí)以后，洗胃措施仍有必要；

　　毒扁豆堿：緩解抗膽堿能作用，每0.5-1小時(shí)重復給藥1-2mg；

　　支持療法：輸液、利尿、保持呼吸道通暢、吸氧等；

　　積極處理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英鈉等；

　　控制癲癇發(fā)作：苯妥英鈉0.25g肌注或安定10-20mg緩慢靜注。

　　需要指出的是，TCAs脂溶性較高，可能在臟器內蓄積，有二次吸收的高峰，因此對癥治療的持續時(shí)間宜長(cháng)。新型抗抑郁藥過(guò)量致死風(fēng)險顯著(zhù)降低。