經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性局部技術(shù)，能直接刺激皮質(zhì)神經(jīng)元[1]。這里綜述經(jīng)顱磁刺激的作用原理、不良反應、治療抑郁癥和焦慮障礙的效應。

　　一.作用原理

　　⒈物理特征：按照法拉第法則，電場(chǎng)改變引起磁場(chǎng)改變，磁場(chǎng)改變引起附近導體產(chǎn)生電流【2】。經(jīng)顱磁刺激是在頭皮上放一小型絕緣電線(xiàn)圈，一組電容器向該線(xiàn)圈間歇性快速放電，線(xiàn)圈中電流轉化為脈沖性磁場(chǎng)，磁場(chǎng)強度約為1.5特斯拉達數毫秒(相當于一次標準的核磁共振)，磁場(chǎng)能穿透線(xiàn)圈下3厘米。因頭皮和顱骨基本是非導體，故磁場(chǎng)穿透這些組織而不被衰減【2】，引起皮質(zhì)神經(jīng)元去極化、作用電位和電流，刺激和破壞腦活動(dòng)【3】。

　　⒉激活范圍：8字形電線(xiàn)圈比其他電線(xiàn)圈引起更大的局部磁場(chǎng)，故一般都用8字形電線(xiàn)圈【3】。8字形線(xiàn)圈是扁平的，在頭皮上有支點(diǎn)，與中線(xiàn)位置呈45度角，與中央溝垂直，引起皮質(zhì)電流從后往前流動(dòng)。小型8字形線(xiàn)圈能刺激皮質(zhì)廣度3平方厘米，深度2厘米。

　　⒊興奮和抑制機制：rTMS能激活中間神經(jīng)元，當激活興奮性中間神經(jīng)元(如谷氨酸神經(jīng)元)時(shí)，引起皮質(zhì)興奮;當激活抑制性中間神經(jīng)元(如γ-氨基丁酸神經(jīng)元)時(shí)，引起皮質(zhì)抑制【2】。

　　⒋脈沖種類(lèi)：脈沖性磁場(chǎng)包括單脈沖、雙脈沖或系列脈沖，單脈沖(<1赫茲)與雙脈沖常用于神經(jīng)科診斷，而系列脈沖亦稱(chēng)重復經(jīng)顱磁刺激(repeatedTranscranialMagneticStimulation,rTMS)【4】，對抑郁癥和焦慮障礙有治療作用。

　　⒌參數：rTMS有3個(gè)磁場(chǎng)參數：一是強度，當rTMS運動(dòng)皮質(zhì)的脈沖逐步增至對側拇指出現抽搐時(shí)，作為激動(dòng)個(gè)體運動(dòng)區的最小磁量，定為運動(dòng)閾值，用運動(dòng)閾值磁量百分率表示磁場(chǎng)強度，百分率越大，強度越高。磁場(chǎng)強度過(guò)高能增加不良反應率(如頭痛、頭皮痛)，磁場(chǎng)泛化，可能影響不相關(guān)的腦區[5]，而磁場(chǎng)強度過(guò)低則療效不足[2]，磁場(chǎng)強度應根據線(xiàn)圈到皮質(zhì)的距離而調整，目的是使療效最大化和不良反應最小化[2];二是頻率，>1赫茲為高頻，高頻rTMS能增加局部腦代謝，有激動(dòng)效應，用于治療抑郁癥和創(chuàng )傷后應激障礙[6]，≤1赫茲為低頻，低頻rTMS能降低局部腦代謝[1，5]，有抑制效應，用于治療驚恐障礙和廣泛性焦慮癥;三是脈沖數，每次治療達1200～3000個(gè)脈沖數。

　　⒍作用部位和療程：線(xiàn)圈安放的部位不同，激活的神經(jīng)細胞群也不同，在運動(dòng)皮質(zhì)，從矢狀旁側水平將線(xiàn)圈前移5厘米，就到了前額皮質(zhì)【4】，刺激前額皮質(zhì)能治療抑郁癥和焦慮障礙。rTMS急性期治療是每周5次，共6周(計30次)，療程不足則傾向療效較差。

　　二.不良反應

　　rTMS可見(jiàn)5種不良反應。

　　⒈癲癇發(fā)作：高頻rTMS能興奮大腦皮質(zhì)，誘發(fā)癲癇。在預先神經(jīng)科篩查和控制赫茲頻度后，可降低癲癇發(fā)作率，發(fā)作率不到1/10000，類(lèi)似抗抑郁藥所引起的癲癇發(fā)作率。

　　⒉頭痛：rTMS可增加5-羥色胺(5-HT)能，像服選擇性5-HT回收抑制劑一樣引起頭痛，頭痛率10%，一般為輕度，持續幾小時(shí)，服撲熱息痛有效。

　　⒊頭皮痛：rTMS刺激頭皮肌肉，引起頭皮肌肉抽搐，表現頭皮痛，程度輕，限于治療開(kāi)始時(shí)。

　　⒋噪音：rTMS每次發(fā)出磁脈沖時(shí)有咔嗒聲，為避免噪音，病人做rTMS時(shí)戴上耳塞或耳機。

　　⒌誘發(fā)躁狂：高頻rTMS增加多巴胺能，可誘發(fā)躁狂，已有rTMS誘發(fā)躁狂的報告【4】。

　　Lam等(2008)再分析了1092例病人，rTMS比假裝治療的不良反應撤藥率略有增加(2%∶1.5%)【7】，說(shuō)明該治療總體安全，耐受良好。

　　三.抗抑郁

　　㈠機制和療效

　　⒈發(fā)生機制：重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)興奮不足，右前額皮質(zhì)興奮過(guò)強，證據是左腦中風(fēng)病人比普通人的抑郁癥率高得多，右腦中風(fēng)病人比普通人的躁狂癥率高得多。影像研究證明，重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)背外側部活性較低，右前額皮質(zhì)背外側部活性較高[2]。

　　⒉治療機制：高頻(10赫茲)rTMS左前額皮質(zhì)背外側部和低頻(1赫茲)rTMS右前額皮質(zhì)背外側部能抗抑郁，重性抑郁癥經(jīng)rTMS后，興奮性過(guò)低的左前額皮質(zhì)和興奮性過(guò)高的右半球正常化[2]。最后，當10赫茲rTMS右前額皮質(zhì)背外側部時(shí)，增加右前額皮質(zhì)興奮性，出現心緒不良[2]。

　　⒊增加有效率和緩解率：由企業(yè)發(fā)起的一項大型、多中心、雙盲、單一治療研究，收集325例不用藥的中度難治性重性抑郁癥病人，隨機分配用rTMS或假裝治療，使用運動(dòng)閾值磁量的120%，頻率10赫茲，每次3000個(gè)脈沖，每周做5次，共6周，可估價(jià)病人301例，結果顯著(zhù)改善24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)分，增加Montgomery-Asberg抑郁量表【MADRS】和HAMD-24評定的有效率和緩解率【4】。

　　⒋對中度難治性抑郁有效：164例既往用1種抗抑郁藥無(wú)效的病人，用rTMS的效量為0.83，但137例用2～4種藥物無(wú)效的病人再用rTMS，則很少有效，故美國食品藥品管理局(FDA)批準神經(jīng)之星rTMS儀治療1種抗抑郁藥無(wú)效的重性抑郁癥成人。

　　⒌低頻rTMS右前額皮質(zhì)：Klein等(1999)給70例抑郁癥病人雙盲隨機分配用1赫茲rTMS右前額皮質(zhì)或假裝治療，治療2周發(fā)現，rTMS組比假裝治療組有效(定義為HAMD分值下降50%以上)率高(49%：25%)【2】。

　　㈡影響療效的因素

　　⒈療程不足則療效較差：Lam等(2008)再分析至少一種抗抑郁藥難治的抑郁癥病人，共24篇隨機對照研究(1092例病人)，多數研究只治療1～2周，僅5篇研究治療3周以上，結果rTMS比假裝治療中度增加有效率(25%∶9%)和緩解率(17%∶6%)，效量0.48,接近0.5的中度效量，效量較低可能與療程不足有關(guān)。Fitzgerald等和O’Reardon等報告，rTMS治療4～6周以上優(yōu)于治療2～4周的療效，當rTMS治療延長(cháng)至12周時(shí)，有效率再增加20%[2]。一項再分析比較了近年和早年rTMS前額區治療抑郁癥的研究，發(fā)現近年比早年的研究使用的rTMS次數多(≥20次∶10次)，抗抑郁療效好【8】。

　　⒉磁量不影響效量：Schutter等(2009)再分析了30篇隨機對照研究，1164例重性抑郁癥病人，平均49歲，rTMS組難治性抑郁癥率為74%，假裝治療組該率為72%，結果發(fā)現，運動(dòng)閾值磁量<100%與100%～120%的效量無(wú)顯著(zhù)差異【9】。

　　⒊療效預測：Daskalakis對60例難治性抑郁癥病人(54例重性抑郁癥，6例雙相抑郁癥)用單脈沖rTMS估價(jià)皮質(zhì)興奮性，結果發(fā)現，右半球興奮性與癥狀嚴重度(由Beck抑郁自評問(wèn)卷和簡(jiǎn)明精神病量表評定)呈正相關(guān)，左運動(dòng)皮質(zhì)興奮不足預示rTMS療效較差，特別是憂(yōu)郁癥狀突出的病人[2]。

　　㈢比較

　　⒈比抗抑郁藥：Demitrack和Thase最近綜述發(fā)現，rTMS治療難治性抑郁癥類(lèi)似抗抑郁藥和不典型抗精神病藥強化的療效【4】。美國FDA最近表明，針對標準抗抑郁藥治療無(wú)效、不能耐受或除電抽搐治療就沒(méi)什么辦法的難治性抑郁癥，rTMS是一種可選療法。目前，加拿大和以色列也接受rTMS為難治性抑郁癥的標準療法[1]。

　　⒉比電抽搐治療：Grunhaus等(2000)在40例重性抑郁癥病人中比較了rTMS和電抽搐治療，發(fā)現純抑郁癥病人用rTMS與電抽搐治療效果相似【2】，而精神病性抑郁癥病人用rTMS比電抽搐治療的效果差。

　　⒊左側高頻與右側低頻：Fitzgerald等(2003)給60例難治性抑郁癥病人雙盲隨機分配用高頻(10赫茲)rTMS左前額皮質(zhì)背外側部、低頻(1赫茲)rTMS右前額皮質(zhì)背外側部或假裝治療，每組20例，這些病人對多種抗抑郁藥(5.7±3.4)無(wú)效，治療4周，兩個(gè)活性組的MADRS分比療前改善(48.0±17.9)%，比假裝治療組為優(yōu)【2】。

　　四.抗焦慮障礙

　　Berkowitz等(2007)提出，驚恐障礙、創(chuàng )傷后應激障礙(PTSD)和恐怖癥的右前額皮質(zhì)活性低下，杏仁核/邊緣系統活性亢進(jìn)，理論上講，高頻rTMS右前額皮質(zhì)增加其代謝，對驚恐障礙、PTSD和恐怖癥有效。相反，廣泛性焦慮癥和強迫癥的右前額皮質(zhì)功能亢進(jìn)，低頻rTMS右前額皮質(zhì)抑制其代謝，對廣泛性焦慮癥和強迫癥有效[1]。

　　㈠驚恐障礙

　　⒈驚恐發(fā)作機制：LeDoux等(1988)和Davis(1992)用以杏仁核為核心的神經(jīng)環(huán)路解釋“內在的害怕反應”。具體是輸入的感覺(jué)刺激經(jīng)丘腦前部傳至杏仁核外側核，由杏仁核外側核傳至杏仁核中央核，中央核刺激下丘腦外側部，激活交感神經(jīng)系統;刺激室旁核，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸;刺激中腦導水管周?chē)屹|(zhì)，引起極冷感;刺激藍斑，提高學(xué)習能力、血壓和心率;刺激旁臂核，引起呼吸困難;刺激橋體尾部網(wǎng)狀核，提高軀體反射[1]。

　　驚恐障礙病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起過(guò)度通氣，過(guò)度通氣引起低碳酸血癥，低碳酸血癥增加外周感覺(jué)和運動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，抑制中樞的γ-氨基丁酸神經(jīng)元，引起皮質(zhì)脫抑制[1]，增加Na+通道的傳導，增加皮質(zhì)興奮性。

　　⒉期待性焦慮機制：驚恐發(fā)作的體驗在海馬留下記憶，當后來(lái)回到驚恐發(fā)作場(chǎng)景或跑步后心率加快時(shí)，會(huì )聯(lián)想到上次的驚恐發(fā)作，或僅僅是回想起上次的驚恐發(fā)作，就能刺激杏仁核，引發(fā)期待性焦慮，杏仁核的激動(dòng)能抑制前額皮質(zhì)內側部/眶部，引起病人恐怖性回避相應環(huán)境或活動(dòng)[1]。

　　⒊低頻rTMS有效：Mantovani等(2007)嘗試性研究報告，6例驚恐障礙共患抑郁癥的病人用1赫茲rTMS右前額皮質(zhì)背外側部，治療2周，5例驚恐癥狀改善，這種改善持續6個(gè)月【1】。

　　⒋難治性病人無(wú)效：Prasko等(2007)給15例5-HT回收抑制劑難治性驚恐障礙病人添加1赫茲rTMS或假裝治療，使用運動(dòng)閾值磁量的110%，治療10周，兩組療效無(wú)顯著(zhù)差異【1】。

　　理論上講，是高頻rTMS右前額皮質(zhì)治療驚恐障礙，而實(shí)際上，用的是低頻rTMS右前額皮質(zhì)治療驚恐發(fā)作，理論與實(shí)踐不一致。有可能是低頻rTMS的磁量較大，泛化抑制了右前額皮質(zhì)后下方的杏仁核，從而改善驚恐發(fā)作。

　　㈡PTSD

　　⒈神經(jīng)成像：Freeman等(1998)用質(zhì)子核磁光譜調查表明，PTSD病人的右半球N-乙酰-L-天門(mén)冬氨酸比肌酸酐的比率比左半球低，比對照組也低[1];正電子發(fā)射掃描和功能性核磁共振研究提示，PTSD病人的杏仁核功能亢進(jìn)。

　　⒉病理生理：前額皮質(zhì)內側(特別是扣帶皮質(zhì)前部)經(jīng)γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元抑制杏仁核活性，促進(jìn)害怕消退。當前額皮質(zhì)內側或γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元功能減退時(shí)，杏仁核谷氨酸神經(jīng)元脫抑制性興奮，引起自律性喚醒，夸大焦慮反應，谷氨酸的興奮性中毒導致長(cháng)期作用電位，創(chuàng )傷性回憶久久不能消退[1]。

　　⒊高頻刺激：Cohen等(2004)最近做了一項雙盲隨機、假裝治療對照研究，給24例PTSD病人用1赫茲、10赫茲rTMS右前額皮質(zhì)背外側部或假裝治療，每天1次，2周做10次，結果發(fā)現，10赫茲比1赫茲rTMS或假裝治療明顯改善PTSD核心癥狀(反復體驗、回避)[1]。

　　㈢社交恐怖癥

　　新穎性探索與皮質(zhì)靜止期持續時(shí)間(皮質(zhì)抑制的指標)呈正相關(guān)，社交恐怖癥病人的新穎性探索比正常對照者低，提示其皮質(zhì)抑制功能低，興奮性高。理論上講，低頻rTMS抑制皮質(zhì)興奮，治療社交恐怖癥有效，但實(shí)際缺乏相應資料。

　　㈣廣泛性焦慮癥

　　功能性核磁共振對廣泛性焦慮癥的研究指出，對不確定性有重度焦慮反應的病人激活額葉或邊緣區，而僅有輕度焦慮反應的病人失活額葉和邊緣區。一個(gè)開(kāi)放標簽初步研究給10例廣泛性焦慮癥病人用低頻rTMS前額皮質(zhì)，使用運動(dòng)閾值磁量的90%，顯著(zhù)改善焦慮癥狀【1】。

　　㈤抗強迫

　　⒈δ暴發(fā)性經(jīng)顱磁刺激：最近，Huang等開(kāi)發(fā)了一種50赫茲低強度的δ暴發(fā)性經(jīng)顱磁刺激。當持續性δ暴發(fā)性刺激時(shí)，抑制運動(dòng)皮質(zhì)興奮;當間歇性δ暴發(fā)性刺激時(shí)，提高運動(dòng)皮質(zhì)興奮。

　　⒉治療機制：強迫癥的右前額皮質(zhì)功能亢進(jìn)，持續性δ暴發(fā)性刺激抑制右前額皮質(zhì)，改善強迫;抑郁癥的左前額皮質(zhì)功能低下，間歇性δ暴發(fā)性刺激激動(dòng)左前額皮質(zhì)，改善抑郁【10】。

　　⒊病例報告：Wu等報告1例難治性強迫癥共患重性抑郁癥的病人，用δ暴發(fā)性刺激強化治療有戲劇性改善。

（實(shí)習編輯：潘熾彬）