類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性、自身免疫性疾病，慢性滑膜炎癥是導致RA患者骨與關(guān)節損傷，如局部骨侵蝕和全身骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)的主要原因。OP是一種以單位體積內骨組織量減少、骨的微觀(guān)結構退化為特征，致使骨的脆性增加以及從而易于發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)的一種全身性骨骼疾病，其中脊柱是較為常見(jiàn)的骨折部位之一。大多數研究已指出血清25羥基維生素D［25 hydroxy vitamin D, 25(OH)D］水平的降低可導致OP的發(fā)生，但其在RA患者合并脊柱OPF的文獻少有報道。少肌癥(Sarcopenia)原意是缺少肌肉，1989年Irwin第一次用來(lái)描述老年性的肌肉減少與力量減退，2010年，歐洲少肌癥工作組(EWGSOP)將其定義為：老年人骨骼肌質(zhì)量和骨骼肌力量及功能下降的一種病征，主要強調骨骼肌量下降，或骨骼肌力量下降，或骨骼肌功能下降。近年來(lái)的研究認為少肌癥與OP的發(fā)生有關(guān)，但其與RA患者的OPF之間的研究罕有報道，少肌癥對RA患者合并OPF的影響尚不清楚。本研究旨在通過(guò)對RA患者腰椎部位骨密度(bone mineral density，BMD)及X線(xiàn)片的檢查、測定血清25(OH)D水平及各部位骨骼肌質(zhì)量，探討RA脊柱部位OPF的發(fā)生及其與維生素D(Vitamin D，VitD)缺乏和少肌癥之間的關(guān)系，為RA患者OPF的臨床防治提供理論依據。

　　一、材料與方法

　　1、研究對象

　　2013年1月-2015年10月安徽醫科大學(xué)第一附屬醫院風(fēng)濕科936例住院的RA患者，其中男性173例，女性763例，年齡20-83歲，平均年齡(53.55±13.26)歲，平均體重(58.17±10.40)kg，平均身高(160.46±7.57)cm。RA患者的診斷均符合ACR 1987年及2009年ACR關(guān)于RA的分類(lèi)標準。排除合并嚴重肝腎功能損害；長(cháng)期服用雌激素、雄激素抗凝劑等可能影響骨代謝的藥物史；排除合并甲狀腺、甲狀旁腺等疾病所致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；排除急性及慢性感染的患者。選擇同期158例年齡、性別相匹配的正常人作為對照組，其中男性30例，女性126例，年齡27～81歲，平均年齡(54.12±10.61)歲，平均體重(60.92±10.65)kg，平均身高(160.20±7.86)cm。

　　2、臨床資料

　　詳細記錄研究對象的一般資料：性別、年齡、身高、體重，RA患者的各臨床指標： 晨僵時(shí)間、關(guān)節腫脹數(SJC)、關(guān)節壓痛數(TJC)等。實(shí)驗室指標：外周血C反應蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽 (Cyclocitrullinated peptides, CCP) 抗體、計算患者疼痛評分(visual analogue scale, VAS)、疾病活動(dòng)性積分(disease activity score in 28 joints, DAS28)。每位患者填寫(xiě)健康狀況問(wèn)卷(health assessment questionnaire, HAQ)，計算HAQ積分。本研究得到安徽醫科大學(xué)倫理委員會(huì )支持，每位參與者均簽署知情同意書(shū)。

　　3、脊柱X線(xiàn)檢查及OPF的判斷標準

　　采用MECALL castor-50-hf型號X線(xiàn)掃描儀，對受試者進(jìn)行脊柱正側位X線(xiàn)(T5-L5)攝片；采用Genant半定量法(semi quantity，SQ)作為判斷OPF的方法：OPF是指低骨量或非暴力性骨折，如從站高或小于站高跌倒或因其他日常活動(dòng)而發(fā)生的骨折。判斷標準：應用普通X線(xiàn)片對椎體進(jìn)行形態(tài)計量，椎體在前、中及后3個(gè)高度上下降20%以上定義為OPF。

　　4、BMD測定和OP判斷標準

　　采用雙能X線(xiàn)骨密度儀(lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)測量所有648例RA患者和158例正常對照組股骨(股骨頸、Ward區、大轉子、總股股區)和腰椎(lumbar spine，L2、3、4、L2-4)的BMD，以g/cm2表示。參照OP推薦診斷標準，如有一個(gè)或以上部位BMD低于正常同性別骨峰值1.0個(gè)標準差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個(gè)標準則診斷為OP。

　　5、四肢骨骼肌質(zhì)量測定和少肌癥定義及評定

　　采用韓國Inbody720人體成分分析儀，以直接節段多頻率生物電阻抗測試法(DSM-BIA法)測量骨骼肌肉量，等各項人體成分指標。目前國際上尚無(wú)一致公認的少肌癥診斷標準，應用較多的是由Baumgartner于1988年提出的標準：老年人四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)與身高(m)的平方比值，即骨骼肌質(zhì)量指數(skeletal muscle mass index，SMI)，低于相應族群青年人平均值的1個(gè)標準差以上即可診斷為少肌癥。

　　6、25(OH)D水平測定

　　采用羅氏公司E-601型號的骨代謝標志物測定儀，試劑盒為25(OH)D檢測試劑盒(產(chǎn)品標準：YZB/GER4825-2011)，以電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。其中25(OH)D測定低于20ng/ml(50nmol/L)稱(chēng)為VitD缺乏，25(OH)D在20-30ng/ml(50～75nmol/L)稱(chēng)為VitD不足，25(OH)D測定在30～100ng/ml (75～250nmol/L) 稱(chēng)為VitD理想或正常。

　　7、統計學(xué)方法

　　采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統計學(xué)分析。計量資料用均數±標準差表示，非正態(tài)分布資料以中位數（四分位間距）[M(Q)]表示。兩組間計量資料比較采用t檢驗（方差不齊時(shí)采用非參數檢驗），組間率的比較采用χ2檢驗，相關(guān)性分析用相關(guān)系數r表示，二項分類(lèi)資多元回歸分析采用Logistic Regression(Backward LR法) 分析。以P＜0.05認為有統計學(xué)意義。

　　二、結   果

　　1、 RA和對照組OP、OPF和少肌癥發(fā)生率比較

　　648例測定BMD的RA患者中有245例發(fā)生OP，發(fā)生率為37.8%，對照組OP發(fā)生率為13.9%。936例RA患者中有141例發(fā)生OPF，發(fā)生率為15.1%，是正常對照組中OPF發(fā)生率3.8%的4.0倍，其中第12胸椎和第1腰椎部位發(fā)生脊柱OPF最多。267例測定四肢骨骼肌質(zhì)量的RA患者有149例存在少肌癥，發(fā)生率為55.8%，對照組發(fā)生率為9.0%。

　　2、RA組和對照組血清25(OH)D水平比較

　　234例RA組血清25(OH)D水平明顯低于對照組。RA組中有36例25(OH)D水平不足，發(fā)生率為15.5%，189例25(OH)D水平缺乏，發(fā)生率為80.8%；68例測定血清25(OH)D的對照組中有36例25(OH)D水平不足，發(fā)生率為52.9%，25例25(OH)D水平缺乏，發(fā)生率為36.8%，兩組間差別有統計學(xué)意義。

　　3、RA患者有無(wú)OPF組間25(OH)D水平和肌肉質(zhì)量比較

　　RA患者伴OPF組中VitD缺乏的發(fā)生率為89.2%，明顯高于無(wú)OPF組的69.8%；其血清25(OH)D水平亦明顯低于無(wú)OPF組，各部位肌肉質(zhì)量和SMI均明顯低于無(wú)OPF組。

　　4、線(xiàn)性相關(guān)分析

　　RA患者的血清25(OH)D水平與骨骼肌質(zhì)量、右上肢肌肉量、左上肢肌肉量和軀干肌肉量呈正直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系。RA患者骨骼肌質(zhì)量與股骨頸BMD、Ward區BMD、股骨轉子區、總髖部區BMD、L2-BMD、L3-BMD、L4-BMD、總腰椎區BMD均呈正直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系。

　　5、RA患者多元回歸分析

　　采用二項分類(lèi)Backward LR法分析，以是否發(fā)生少肌癥為應變量，以年齡、性別、病程、HAQ積分、血清25（OH）D水平、總髖部和總腰椎部有無(wú)OP發(fā)生為自變量，結果顯示：女性、HAQ積分和總髖部OP的發(fā)生為RA患者發(fā)生少肌癥的危險因素。以是否發(fā)生脊柱OPF為應變量，以年齡、性別、病程、HAQ積分、SMI、總髖部和總腰椎部有無(wú)OP的發(fā)生為自變量，結果顯示：年齡為RA患者發(fā)生脊柱OPF的危險因素，SMI為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護因素。

　　三、討   論

　　大量研究指出，RA患者易合并OP，而OP最大的危害就是導致OPF的發(fā)生，會(huì )導致RA患者的生存及生活質(zhì)量顯著(zhù)下降，并且加重其經(jīng)濟負擔，使RA患者死亡率明顯增高，其中脊柱部位和髖部為OPF中較為常見(jiàn)。通過(guò)查閱文獻發(fā)現，國內外關(guān)于RA患者合并OPF的報道并不多，但從有限的文獻報道來(lái)看，探討RA患者OPF發(fā)生的危險因素對于指導臨床針對性的防治工作非常重要。

　　Maria等收集了480名RA患者，發(fā)現共有130名RA患者曾經(jīng)或最近發(fā)生過(guò)脊柱部位的骨折，發(fā)生率為27.1%，并指出胸椎骨折的發(fā)生率比腰椎高，約占2/3左右。Ghazi等在2010年收集了101例女性、病程超過(guò)10年的女性RA患者以及303名正常對照組研究發(fā)現，101例女性RA患者中有22例發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為21.7%，是正常對照組4.2%的5.2倍。劉文等收集644例RA患者及158例正常對照組，發(fā)現RA患者中有107例發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為16.6%，是正常對照組中OPF發(fā)生率3.8%的4.4倍。由此可見(jiàn)，RA患者中脊柱OPF的發(fā)生率較高，及早對OPF，尤其是無(wú)癥狀的椎體OPF患者進(jìn)行診斷及干預，可能會(huì )改善RA患者的預后。

　　25(OH)D是VitD的中間代謝產(chǎn)物，其血清水平常被作為反應體內VitD水平的主要指標。雖然VitD在OP的預防中起到重要作用，但目前關(guān)于VitD與RA患者繼發(fā)OPF的研究并不多。Jér?me Avouac等在2012年收集139例RA和227例正常對照組，研究發(fā)現RA患者OPF更易發(fā)生在高齡、低25(OH)D 水平(<30 ng/ml)、有OP及低鈣制劑服用量的患者中，其中25(OH)D 每降低1ng/ml，RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險增加3.31倍。羅改瑩等在2013年收集RA患者98例，根據RA病情活動(dòng)性DAS28評分，將所有患者分為穩定組51例和活動(dòng)組47例，研究發(fā)現活動(dòng)組RA患者的血清25(OH)D 水平較穩定組顯著(zhù)下降，研究還發(fā)現血清25(OH)D水平與全髖及股骨頸BMD呈顯著(zhù)正相關(guān)，與Sharp評分間呈顯著(zhù)負相關(guān)，提示25(OH)D 作為反映骨代謝的指標，不僅可以較好地反映RA患者的疾病活動(dòng)度，還與RA患者的骨與關(guān)節損傷的兩大表現：OP和骨侵蝕的發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現：RA組血清25(OH)D水平明顯低于對照組，RA組中25(OH)D水平缺乏發(fā)生率高達80.8%；OPF組RA患者血清25(OH)D水平低于無(wú)OPF組患者，這和上述文獻研究的結果是一致的。由此可見(jiàn)，RA患者普遍存在VitD缺乏，且與RA患者OPF的發(fā)生是密切相關(guān)的。

　　經(jīng)文獻檢索，目前國內外探討RA患者合并少肌癥的文獻較少，且并未發(fā)現RA患者發(fā)生OPF與少肌癥之間關(guān)聯(lián)性的研究報道。Sami Hizmetli等[12]在2015年收集30名女性RA患者及30名對照組研究發(fā)現，RA患者SMI明顯低于正常對照組，RA患者少肌癥總體發(fā)生率為43.3%，是正常對照組10.0%的4.3倍。Giles等收集117例女性、72例男性RA及年齡、性別相匹配的189名正常對照組研究發(fā)現，RA患者少肌癥總體發(fā)生率為25.9%，約為正常對照組的2倍，并指出女性、RF陽(yáng)性、關(guān)節畸形、高水平HAQ評分及CRP為RA患者發(fā)生少肌癥的危險因素，其中女性發(fā)生少肌癥的可能性比男性高2.41倍，提示RA患者發(fā)生少肌癥與性別，疾病活動(dòng)性，進(jìn)行性的關(guān)節破壞導致關(guān)節功能減退密切相關(guān)，這與本研究結果是一致的。Iolascon等對67名有椎體骨折的女性病人的研究發(fā)現，35人發(fā)生一個(gè)椎體部位的骨折，發(fā)生率為52.23%，8人骨骼肌肉量是減低的；其余32名發(fā)生多個(gè)部位的椎體骨折，發(fā)生率為47.76%，其中14人骨骼肌肉量是減低的。Monaco 等對313名發(fā)生髖部骨折的老年女性的研究發(fā)現，其中180名患者的骨骼肌肉量是減低的，發(fā)生率為58%，同時(shí)230名患者伴發(fā)有OP，經(jīng)過(guò)年齡，性別等相關(guān)數據校正后，少肌癥與OP的發(fā)生之間是有統計學(xué)意義的，少肌癥患者發(fā)生OP的可能性是無(wú)少肌癥患者的1.80倍。由上述文獻可發(fā)現RA患者少肌癥的發(fā)生率明顯高于正常對照組，且均與OP有關(guān)，這些與本文的研究發(fā)現是一致的，總體來(lái)看，國內外關(guān)于正常人少肌癥發(fā)生率的研究也在4.8%-59%不等，導致這種差異的原因可能與地域、人種及BMI水平，尤其是測定儀器和評估方法不同等有關(guān)。本研究同時(shí)發(fā)現脊柱OPF組較無(wú)脊柱OPF組的總體骨骼肌質(zhì)量及四肢肌肉量均明顯減低，提示RA患者脊柱OPF的發(fā)生與少肌癥之間存在相關(guān)性，線(xiàn)性相關(guān)分析發(fā)現RA患者骨骼肌含量與髖部及腰椎各部位BMD均呈正直線(xiàn)相關(guān)，多元回歸分析發(fā)現SMI為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護因素，SMI每增加1kg/m2，RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險減低35.1%，由此可見(jiàn)，RA患者發(fā)生脊柱OPF與少肌癥、維生素D缺乏關(guān)系密切，RA患者易伴發(fā)OP，OP是少肌癥的危險因素，而少肌癥又對OPF的發(fā)生有不良影響。

　　綜上所述，RA患者不僅普遍存在OP，而且存在著(zhù)較高的OPF發(fā)生率，OPF的發(fā)生與血清25(OH)D缺乏、少肌癥等密切相關(guān)，正所謂“骨肉相連”，我們應當重視并盡早對RA患者發(fā)生OPF的風(fēng)險進(jìn)行評估，定期監測血清25(OH)D的水平，關(guān)注RA患者的少肌癥及抗OP治療，從而降低OPF的發(fā)生。