關(guān)節痛、骨骼肌肉疼痛是風(fēng)濕科醫生最常面臨的挑戰。但衛生部審定《內科學(xué)》教材講授的經(jīng)典關(guān)節炎疾病只有：風(fēng)濕熱、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、脊柱關(guān)節炎、骨關(guān)節炎、痛風(fēng)。很顯然，病友們并不會(huì )按圖索驥的罹患疾病。真實(shí)臨床工作里還有很多教科書(shū)沒(méi)提及，但卻并不少見(jiàn)的關(guān)節炎疾病。因此，我們開(kāi)展「關(guān)節痛診療的陷阱」系列主題講座。

　　焦磷酸鈣鹽沉積（calcium pyrophosphate dehydrate deposition , CPPD）

　　CPPD 認識的歷史

　　1857 年第一次認識到軟骨鈣質(zhì)沉積現象。當年 Adams 在行病理解剖時(shí)發(fā)現了「關(guān)節軟骨鈣質(zhì)沉積」現象。1927 年 Mandl 系統闡述了軟骨鈣質(zhì)沉積癥：分為原發(fā)、繼發(fā)；有癥狀或無(wú)癥狀等。1957 年 Sitaj 和 Zitnan 第一次描述了家族性的「軟骨鈣化性多關(guān)節炎」。里程碑意義的突破發(fā)生在 1962 年。當年 McCarty 和他的同事在那些「軟骨鈣化性多關(guān)節炎」病人的關(guān)節液里發(fā)現焦磷酸鈣晶體。由于這類(lèi)病人的臨床特征跟痛風(fēng)極為相似，因此命名為「假性痛風(fēng)」。

　　就如 McCarty 把尿酸鹽結晶注射入自己關(guān)節腔內而制造出「痛風(fēng)」，很快就有人把焦磷酸鈣鹽結晶注射入關(guān)節腔內制造出「假性痛風(fēng)」。就此明確肯定了焦磷酸鈣鹽晶體的致病性。進(jìn)一步研究證實(shí)，「軟骨鈣化性多關(guān)節炎」是由焦磷酸鈣沉積所致。現在很明確，雖然軟骨鈣化的的原因是多因素的，但導致軟骨鈣化的主要因素是焦磷酸鈣沉積（CPPD）。

　　流行病學(xué)

　　要了解 CPPD 的流行情況就必須建立起恰當的納入標準。然而，目前已有的流行病學(xué)數據是基于影像學(xué)診斷。但可惜的是，影像學(xué)標準并不那么可靠，既容易漏診也容易誤診。更可靠的診斷是基于關(guān)節滑液分析、關(guān)節軟骨病理分析。但目前基于這些技術(shù)手段的流行調查數據是空白的。因此，真實(shí)的 CPPD 流行情況是不知道的。

　　目前已有的基于影像診斷的 CPPD 流行數據來(lái)看，55 歲以前發(fā)病的比較少見(jiàn)。如排除有關(guān)節損傷（包括運動(dòng)勞損）病史和家族遺傳病史，則 CPPD 更為罕見(jiàn)。不過(guò)，隨著(zhù)年齡增大，CPPD 的患病率呈爆炸性增長(cháng)。

　　基于影像學(xué)診斷標準下，中國北京的 CPPD 的患病率顯著(zhù)偏低。這點(diǎn)出乎意料。因為中國北京的骨關(guān)節炎患病率跟國外沒(méi)有明顯差別。一般認為骨關(guān)節炎患病率增加的同時(shí)，CPPD 病人也會(huì )增加。但中國北京卻并沒(méi)如此。目前有一些可能性的原因分析。后面章節會(huì )展開(kāi)討論。

　　發(fā)病機制

　　部分家族遺傳性的 CPPD 患者是 ANKH 基因突變所致。ANKH 表達 PPi 的細胞膜通道蛋白。軟骨中 ANKH 的表達增強是導致骨關(guān)節炎繼發(fā)軟骨鈣質(zhì)沉積病的因素。

　　低磷酸酯酶癥、鎂缺乏（Batter 綜合征）、血色病和甲狀旁腺功能亢進(jìn)可以繼發(fā) CPPD 沉積病。在這些病人的關(guān)節液里，無(wú)機焦磷酸鹽（inorganic pyrophosphate，PPi）的水平是增加的。目前肯定的是，鈣、無(wú)機磷酸鹽和 PPi 的濃度變化在 CPPD 晶體形成里有重要作用。關(guān)節軟骨的損傷、相關(guān)代謝酶的異常、隨年齡老化而退變的關(guān)節等等都參與了 CPPD 發(fā)病。

　　一般人的 CPPD 與焦磷酸鹽核苷磷酸二酯酶活性有關(guān)。該酶系家族在軟骨細胞和其他細胞中對維持和增加細胞外 PPi 起中心作用。老齡化的關(guān)節軟骨會(huì )存在相關(guān)酶的高表達。類(lèi)似的是，普通人也會(huì )因老齡化、關(guān)節損傷等刺激 ANKH 的表達增強。

　　CPPD 晶體增多通過(guò)多個(gè)途徑誘使炎癥細胞和炎癥因子在關(guān)節腔內或者關(guān)節周?chē)奂瑥亩罱K誘發(fā)疾病。而這點(diǎn)恰恰是秋水仙堿預防假性痛風(fēng)的主要作用位點(diǎn)。

　　CPPD 的臨床特征

　　最先醫學(xué)界是通過(guò)「假性痛風(fēng)」認識到 CPPD 的存在。但實(shí)際上大多數焦磷酸鈣沉積病患者并沒(méi)有發(fā)生過(guò)「痛風(fēng)發(fā)作樣癥狀」，即 CPPD≠「假性痛風(fēng)」。

　　目前普遍認為 CPPD 涉及到如下臨床癥狀群：

　　1. 無(wú)癥狀。

　　2. 反復發(fā)作的急性單關(guān)節炎，類(lèi)似痛風(fēng)。

　　3. 模擬化膿性關(guān)節炎。

　　4. 反復發(fā)作的急性關(guān)節積血。

　　5. 慢性退行性關(guān)節炎：模擬骨關(guān)節炎、模擬神經(jīng)病性關(guān)節炎。

　　6. 慢性對稱(chēng)性多關(guān)節炎：模擬類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。

　　7. 以不明原因全身發(fā)熱、或伴隨多關(guān)節疼痛的全身性癥候群。

　　8. 依賴(lài)血液透析的破壞性關(guān)節炎。

　　9. 腕管綜合征。

　　10. 腫瘤相關(guān)的 CPPD。

　　11. CPPD 累及寰椎黃韌帶和橫韌帶受累的癥候群：頸部椎管狹窄、脊髓型頸椎病、假性腦膜炎等。

　　雖然例舉了很多 CPPD 涉及到的癥狀群。但最為常見(jiàn)的仍是：無(wú)癥狀、假性痛風(fēng)、假性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、假性退行性關(guān)節炎、以及血液透析相關(guān)的關(guān)節炎。

　　像反復發(fā)作的急性關(guān)節積血等并不多見(jiàn)。

　　CPPD 的臨床多樣性提示它很容易跟各種疾病混淆，從而帶來(lái)大量的誤診、漏診。

　　高齡人群里，血尿酸偏高、血類(lèi)風(fēng)濕因子偏高較為普遍。當出現關(guān)節腫痛時(shí)，醫生很容易想到痛風(fēng)，想到類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。但，癥狀上疑似類(lèi)風(fēng)濕+類(lèi)風(fēng)濕因子偏高≠類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。實(shí)際上多數類(lèi)風(fēng)濕因子增高的并非類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。

　　還有一些老人以發(fā)熱、骨骼肌肉疼痛起病，診斷不明，病情遷延不愈，這時(shí)應該要想到 CPPD 可能。當然這個(gè)時(shí)候的疾病鑒別譜非常廣泛，很考驗醫生們的臨床能力。

　　防治措施

　　目前對 CPPD 的治療是對癥的。秋水仙堿由于良好的抑制白細胞粘附聚集效果而經(jīng)常用到。但對于預防發(fā)作來(lái)說(shuō)，反復發(fā)作或者癥狀突出者可以考慮秋水仙堿預防性治療。

　　是否有其他預防性治療措施？

　　就如前述，中國北京的骨關(guān)節炎發(fā)病率跟國外類(lèi)似，但基于 X 線(xiàn)診斷的 CPPD 病人卻相對少很多。其原因或許是北京的自來(lái)水鈣離子濃度偏高，而北京老人還普遍性的膳食外補充鈣。高鈣補充能抑制甲狀旁腺功能等，從而減少了伴隨老齡化的 CPPD 患病率。不過(guò)，這個(gè)結論還不夠肯定。最起碼的一點(diǎn)是：中國北京的 CPPD 診斷是基于 X 線(xiàn)的，有多少漏診尚未知。

　　口服鈣片來(lái)預防 CPPD 的證據是不充分的。不過(guò)，綜合補充鈣劑的副反應和收益，筆者認為腎臟功能良好（肌酐清除率在 50 ml/分鐘以上）口服鈣片來(lái)減少 CPPD 風(fēng)險是值得的。