類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以累及周?chē)P(guān)節為主要表現的系統性炎癥性自身免疫病。其病理特征表現為關(guān)節滑膜炎癥及滑膜組織增生，進(jìn)而導致關(guān)節損傷及骨破壞，在我國的患病率高達0.4%，而骨破壞正是導致RA致殘的主要原因[1]。該病發(fā)病機制至今不明，缺乏有效的治療手段[2-3]。近年來(lái)，關(guān)于中藥防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的研究越來(lái)越多，且中藥的防治作用引起國內外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

　　一、中醫學(xué)對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的認識

　　中醫對RA骨破壞早有認識，《內經(jīng)》提出“骨痹”的病名，《素問(wèn)?長(cháng)刺節論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”近年來(lái)，許多醫家對RA骨破壞病因病機做了更為深入的探討。王義軍[4]認為RA骨破壞主要因濕熱毒邪內侵腐蝕筋骨氣血，痰濁瘀血交阻骨骱凝澀不通，肝腎虧虛所導致。吳秋玲[5]闡述濕邪是RA骨破壞病機之一，濕聚生痰，痰濁瘀血相互凝結，深入骨骱，致使關(guān)節畸形，屈伸不利。曾升平[6]指出，寒濕痹阻筋脈，血行不暢則為瘀血，表現為關(guān)節刺痛，畸形，屈伸不利。路志正[7]認為RA病程晚期血滯生痰，濕凝為痰，痰瘀膠結，導致肌肉、關(guān)節、經(jīng)絡(luò )痹阻，氣血流通不暢，痰積瘀血漸生，久病入絡(luò )，由筋入骨，出現關(guān)節畸形、功能障礙，則標志著(zhù)已發(fā)生了不可逆的RA骨質(zhì)破壞。

　　二、現代醫學(xué)對RA骨破壞的發(fā)生機制

　　RA骨破壞的產(chǎn)生機制復雜，研究表明，核因子-κB受體活化因子配基(RANKL)/核因子-κB受體活化因子(RANK)/骨保護素(OPG) RANKL/RANK/OPG、破骨細胞、炎癥機制等與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

　　研究發(fā)現破骨細胞是骨破壞的主要因素，在RA的骨破壞中發(fā)揮著(zhù)重要作用[8]， RANKL/RANK/OPG是破骨細胞分化過(guò)程中的重要信號傳導通路，在破骨細胞生成、活化、成熟過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵性作用。RANKL是破骨細胞生成的啟動(dòng)信號[9]，它主要通過(guò)與破骨前體細胞表面的受體RANKL相互作用，加快破骨細胞的形成。而OPG作為RANKL的可溶性誘騙受體，其通過(guò)RANKL結合，抑制RANKL與位于破骨細胞前體細胞表面的核因子KB受體激活劑聯(lián)合，從而抑制破骨細胞前體細胞的分化并誘導其凋亡[10-14]。有研究表明，RANKL/RANK/OPG表達水平可作為決定破骨細胞介導的骨吸收程度的關(guān)鍵指標[15-16]。

　　研究發(fā)現，多種炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6等可通過(guò)誘導間充質(zhì)干細胞表達RANKL促進(jìn)破骨細胞的形成[17]，而IL-17則能誘導RANKL、TNF-α、IL-1的表達和生成，促進(jìn)破骨細胞分化和骨吸收，減少骨重建[18-19]。此外，p53基因、c-myc、絲裂原活化的蛋白激酶(MAPKs)等多種細胞內信號通路均可通過(guò)影響RANKL/RANK/OPG的表達等機制參與調節破骨細胞的分化與成熟。這些炎癥因子、信號通路之間相互影響，協(xié)同調節破骨細胞生成及活性。

　　三、中藥防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的相關(guān)研究

　　1、調控成骨細胞和破骨細胞

　　在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞發(fā)生過(guò)程中，成骨細胞與破骨細胞起著(zhù)重要的促進(jìn)作用，與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的發(fā)展有著(zhù)緊密的聯(lián)系[20-22]。近年來(lái)，有關(guān)中藥通過(guò)調控成骨細胞和破骨細胞達到防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的研究越來(lái)越多。賈敏等[23]研究發(fā)現白芍總苷具有促進(jìn)成骨細胞存活，抑制破骨細胞存活的作用。提示白芍總苷可能通過(guò)直接促進(jìn)成骨細胞活性，抑制破骨細胞存活，從而調節骨吸收-骨重建動(dòng)態(tài)平衡來(lái)防治RA骨破壞。嚴啟新等[24]研究表明含骨新康血清劑量依賴(lài)性地促進(jìn)成骨細胞增殖；10％、20％的骨新康組含藥血清顯著(zhù)促進(jìn)成骨細胞分泌堿性磷酸酶(P＜0.01)，抑制骨陷窩的生成。提示骨新康通過(guò)促進(jìn)成骨細胞的增殖和分化，抑制破骨細胞的活性，對臨床類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的防治具有積極意義。張夢(mèng)穎等[25]的實(shí)驗發(fā)現：青風(fēng)藤醇提取液能降低膠原誘導的關(guān)節炎(CIA)大鼠血清IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，抑制破骨細胞生成，發(fā)揮抑制關(guān)節骨破壞作用。黃志明等[26]研究證明骨碎補總黃酮含藥血清在腫瘤壞死因子α介導的炎癥環(huán)境下能夠促進(jìn)成骨細胞增殖，減少成骨細胞凋亡，可能是通過(guò)調節Bc-l 2/Bax mRNA來(lái)達到對臨床類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的防治。沙鑫等[27]研究證明丹參可通過(guò)下調磷酸化Akt水平的途徑抑制破骨細胞生成，對早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞有預防作用。張瑩瑩等[28]研究認為益腎蠲痹湯(淫羊藿、熟地黃、穿山甲、當歸 虎杖)，治則以補益氣血，補腎填精為主，具有促進(jìn)成骨細胞增殖及提高成骨細胞活性，同時(shí)，對破骨細胞增殖有抑制作用，達到防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的目的。

　　2、調節骨組織RANKL/RANK/OPG系統

　　RANKL/RANK/OPG是一組新近發(fā)現的破骨細胞分化調節信號因子，在RA的骨破壞中扮演著(zhù)重要角色，中藥防治可能成為RA骨破壞治療的新靶點(diǎn)[29]。龐學(xué)豐等[30]研究證明寒痹康湯(秦艽、黃芪、青風(fēng)藤、防風(fēng)、熟附子、麻黃、當歸、淫羊藿、狗脊)，治則以補益氣血、祛風(fēng)除濕、蠲痹止痛為主，能抑制CIA大鼠的關(guān)節炎嚴重度，提高骨組織中OPG蛋白和基因表達，抑制RANKL和RANK的蛋白和基因表達，提示其具有抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨質(zhì)侵蝕的作用，機制可能與調控RANKL/RANK/OPG破骨細胞分化調節信號傳導系統有關(guān)。周學(xué)平等[31]研究認為清絡(luò )通痹顆粒(生地黃、青風(fēng)藤、桑寄生、鬼箭羽、炙僵蠶、絡(luò )石藤、雷公藤)，治則以滋腎養陰、祛風(fēng)除濕、通絡(luò )為主，可能通過(guò)降低RANKL上游分泌的IL-34、骨橋蛋白(OPN)等炎癥細胞因子，抑制RANKL這一介導破骨細胞分化關(guān)鍵因子的過(guò)度表達，從而干預破骨細胞的分化，延緩骨質(zhì)破壞的進(jìn)程。李成等[32]通過(guò)觀(guān)察正清風(fēng)痛寧聯(lián)合氨甲蝶呤對CIA大鼠模型血清OPG/RANKL的表達影響發(fā)現，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合氨甲蝶呤可協(xié)同延緩關(guān)節炎骨破壞的發(fā)生，其機制可能與提高OPG/RANKL比例，從而競爭性抑制RANK和RANKL的結合有關(guān)。張夢(mèng)穎等[25]的實(shí)驗發(fā)現：青風(fēng)藤醇提取液能降低CIA大鼠血清IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，延緩關(guān)節炎骨破壞的發(fā)生。Mezquita等[33]研究表明蛇床子素能夠上調大鼠成骨細胞中OPG基因的表達，同時(shí)降低RANKL的表達，提高OPG/RANKL的比率，抑制破骨細胞的成熟與分化，從而抑制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞。廖悅華等[34]通過(guò)骨碎補含藥血清觀(guān)察OPG情況，明顯促進(jìn)OPG的表達，說(shuō)明其可能主要是通過(guò)提高OPG分泌及表達，促進(jìn)骨形成，防治RA骨破壞。李成等[32]通過(guò)觀(guān)察青藤堿聯(lián)合甲氨蝶呤對膠原誘導的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎大鼠模型血清OPG/RANKL的表達影響，結果顯示青藤堿聯(lián)合甲氨蝶呤可協(xié)同延緩骨破壞的發(fā)生，其機制可能是通過(guò)提高OPG/RANKL的比例，從而競爭性抑制RANK和RANKL的結合。董宏生等[35]探討中藥痹愈湯對SD大鼠RA骨破壞修復的作用機制和療效，經(jīng)治療30 d后，結果證明大劑量痹愈湯(骨碎補、青風(fēng)藤、伸筋草、土貝母、莪術(shù))，治則以補肝腎、除濕、活血通絡(luò )為主，可通過(guò)上調OPG的表達，提高OPG/RANKL的比例，從而競爭性抑制RANK和RANKL的結合，最終延緩了RA骨破壞。仲偉靜等[36]研究證明麝香烏龍丸(人工麝香、制川烏、生地龍、生全蝎、生黑豆)，治則以溫經(jīng)散寒、活血、除濕止痛為主，能通過(guò)抑制患者RANKL水平，升高OPG水平，降低 RANKL/OPG比值，延緩骨破壞及促進(jìn)骨修復。

　　3、下調骨破壞促進(jìn)因子，上調保護性因子

　　研究發(fā)現，各種炎癥因子在RA 的發(fā)病機制中處于關(guān)鍵地位[37]。大量證據研究表明，不同中藥可通過(guò)調節某些炎癥因子，從而防治RA骨破壞。曹煒等[38]研究發(fā)現風(fēng)濕清(蒼術(shù)、黃柏、丹參、赤芍、土茯苓、萆薢)，治則以清熱利濕、活血通絡(luò )為主，能明顯上調RA大鼠血清及滑膜局部IL-4含量，對血清及滑膜局部γ-IFN有下調趨勢，能明顯下調全身和局部滑膜細胞MIP-1α的高表達，從而維持Th1/Th2細胞平衡，抑制滑膜局部的細胞及體液免疫反應，減輕慢性關(guān)節滑膜炎及血管炎病變。孔祥英等[39]研究結果也顯示風(fēng)濕清能明抑制 RA-HFLS的增殖，促進(jìn)OPG分泌，并抑制RANKL、IL-17和TNF-α的水平，這可能是風(fēng)濕清防治骨破壞作用機制。姜泉等[40]發(fā)現清熱活血方(金銀花、蒼術(shù)、黃柏、赤芍、丹參、生薏苡仁、土茯苓)，治則以清熱利濕，活血通絡(luò )為主，能抑制RA骨破壞的護骨作用可能是通過(guò)降低IL-17表達而發(fā)揮作用。郭亞靜等[41]進(jìn)行拆方研究，從濕熱毒瘀各方面研究痹腫消湯及拆方對CIA大鼠滑膜IL-1和TNF-α的影響，結果顯示痹腫消湯(白花蛇舌草、苡米、丹參、絡(luò )石藤、骨碎補)，治則以清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)通絡(luò )為主，其及拆方可下調致炎因子IL-1和TNF-α的水平。孫文暢等[42]研究證明獨活揮發(fā)油可抑制脂多糖誘導的RAW264.7細胞TNF-α、IL-6 和NO釋放，提示獨活揮發(fā)油降低炎癥因子表達，具有一定的抗炎作用。周海蓉等[43]觀(guān)察清熱解毒法對活動(dòng)性RA患者血清血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)和轉化生長(cháng)因子β(TGF-β1)的影響，將活動(dòng)期RA患者60例隨機分為消痹方法治療組與濕熱痹沖劑對照組。結果發(fā)現兩組治療后均能顯著(zhù)降低VEGF的水平，提高TGF-β1水平，從而達到防治RA骨破壞的目的。雷公藤能通過(guò)上調IL-10水平，降低 IL-17表達達到對抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的作用[44]。

　　4、調節OPG和RANKL蛋白和基因表達

　　龐學(xué)豐等[30]研究證明寒痹康湯能抑制CIA大鼠的關(guān)節炎嚴重度，提高骨組織中OPG蛋白和基因表達，抑制RANK蛋白和RANKL mRNA基因表達，提示其具有抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨質(zhì)破壞的作用。劉梅潔等[45]通過(guò)觀(guān)察左歸丸(熟地、山藥、枸杞子、山萸肉、牛膝、菟絲子、龜板膠、鹿角膠)含藥血清對破骨細胞分化調控因子OPG和RANKL表達的影響，結果發(fā)現左歸丸含藥血清可通過(guò)調節破骨細胞分化調控因子OPG、RANKL的表達來(lái)實(shí)現對破骨細胞的抑制作用，達到防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞的效果。丁從珠等[46]研究發(fā)現，正清風(fēng)痛寧片、氨甲蝶呤兩者聯(lián)合應用與模型組比較能夠下調IL-17水平，與單用氨甲蝶呤、正清風(fēng)痛寧片比較，聯(lián)合用藥能顯著(zhù)提高類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎模型大鼠外周血OPN/RANKL水平，表明二者能協(xié)同抗炎和抑制骨破壞。張秀珍等[47]觀(guān)察淫羊藿甙對體外培養大鼠OPG、RANKL mRNA表達的影響，證實(shí)淫羊蕾貳可明顯促進(jìn)成骨細胞OPG mRNA的表達，抑制RANKL mRNA的表達，可上調OPG基因表達，下調RANKL基因表達，從而調節骨細胞的再吸收，從而調節骨吸收，這可能是淫羊藿甙防治骨侵蝕的重要機制之一。黃艷[48]的研究表明，清絡(luò )通痹顆粒(生地、清風(fēng)藤、川斷、露蜂房、鬼箭羽)，治則以養陰清熱、宣痹通絡(luò )為主，可以抑制RA患者成纖維樣滑膜細胞異常增殖，并下調RANKL mRNA的表達，從而達到防治RA骨破壞的要求。

　　小  結

　　綜上所述，隨著(zhù)近年來(lái)中藥治療RA骨破壞的研究已取得很快進(jìn)展，顯示了中醫藥治療RA骨破壞具有很強的優(yōu)勢和特色。中藥可調控成骨細胞和破骨細胞，調節骨組織RANKL/RANK/OPG系統，下調骨破壞促進(jìn)因子，上調保護性因子，對抗炎癥的損傷，調節OPG和RANKL蛋白和基因表達，從而減輕RA骨破壞。目前對中藥防治RA骨破壞進(jìn)行了多以實(shí)驗為主的基礎研究，為臨床選藥提供了一定的客觀(guān)依據，但重要起效的具體有效部位及其分子機制還不夠清楚，對相應的中醫理論依據研究也相對偏少，還需要對中藥防治RA骨破壞的研究進(jìn)一步深入探索。

　　最近幾年國內外對中藥防治RA骨破壞進(jìn)行了大量的科研研究，機理作用的研究已深入到細胞分子水平，這些基礎研究為臨床選藥提供了可靠的客觀(guān)依據,但尚有很多不足之處，由于對其臨床試驗剛剛起步，所以相關(guān)的國內外文獻資料比較少。對于種類(lèi)繁多的中藥，尤其是益氣活血藥與通絡(luò )化瘀藥物之間的關(guān)聯(lián)以及差異的研究還是不深入、不系統，缺少一個(gè)完整的中藥治療框架體系。目前復方或單味藥中對于有效成分的研究大多數處于探索階段。所以深入挖掘RA骨破壞發(fā)病機制，監測及干擾促進(jìn)RA破壞的因子，有助于早期RA的治療，防止RA患者殘疾及減少死亡率。