顏光美的實(shí)驗團隊在全球內首次發(fā)現，在自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細胞的特性。

　　顏光美團隊的天然M1病毒研究，目前只到科研階段，進(jìn)行了一系列體外測試、小鼠體內腫瘤模型測試以及取自患者的腫瘤活組織測試

　　下一步將用于靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗，爭取3年內完成臨床前階段

　　南都訊如果把研發(fā)抗癌新藥的過(guò)程比作10公里長(cháng)跑，中山大學(xué)藥理學(xué)教授顏光美認為，他帶領(lǐng)的團隊順利跑完了第一公里。顏光美的實(shí)驗團隊在全球內首次發(fā)現，在自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細胞的特性。這是否意味一種新的抗癌療法有望在未來(lái)誕生？現在的癌癥患者有無(wú)希望受益于此？昨日，顏光美在中山大學(xué)北校區的辦公室內，詳解了這一研究結果的熱點(diǎn)問(wèn)題。

　　對三種癌細胞殺傷作用最明顯

　　顏光美團隊在小鼠和人體腫瘤組織上進(jìn)行的實(shí)驗顯示，M1對肝癌、結直腸癌、膀胱癌細胞的殺傷作用最明顯，對黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細胞也起作用。

　　更為關(guān)鍵的是，實(shí)驗團隊找到了M1病毒靶向殺傷癌細胞的特征物———鋅指抗病毒蛋白(ZAP)。研究顯示，69%肝癌組織、52%結腸癌組織、61%的膀胱癌組織表現出ZAP的低水平。這意味著(zhù)，若新藥成功研發(fā)，病人可以先通過(guò)檢測，確定體內癌細胞缺乏ZAP，便可以進(jìn)行病毒溶瘤治療，提高有效的可能性。

　　實(shí)驗結果寫(xiě)成論文，發(fā)表在10月2日的美國國家科學(xué)院院刊(下簡(jiǎn)稱(chēng)PNAS雜志)上，國內媒體報道后引起轟動(dòng)。

　　不是顛覆現有治療方法，是補充發(fā)展

　　“我們現在已經(jīng)完成實(shí)驗室階段，有充足的研究資源和好的研究條件，爭取用3年左右時(shí)間完成臨床前階段的研究工作，取得一期臨床試驗的許可證，M1病毒便能用于自愿參與試驗的患者身上，這是理想情況下最快能用于人體上的時(shí)間了。”顏光美說(shuō)。

　　按照法律規定，新藥研發(fā)需通過(guò)科學(xué)研究、臨床前、用于人體的一、二、三期臨床試驗等階段，才可以上市銷(xiāo)售，用于臨床治療患者。一期臨床試驗考查藥物的安全性，二期考查藥物的有效性，三期試驗用數量更多的實(shí)驗樣本進(jìn)一步研究，上市后還要在臨床中進(jìn)行大規模的研究，驗證藥效。

　　“我對這項研究的可信度很有信心，實(shí)驗本身的科學(xué)證據充足，但面對外界要冷靜。”顏光美不同意這是對現有治療癌癥方法的顛覆一說(shuō)，他更愿意稱(chēng)為“對現有癌癥治療方法的補充和發(fā)展”。目前，治療癌癥的臨床療法包括手術(shù)切除、物理放射、化學(xué)藥物治療等，靶向藥物也屬于化學(xué)治療，只是藥物對正常細胞的毒性沒(méi)那么強，但仍然有耐藥性等問(wèn)題。

　　“研發(fā)藥品的每一步都要如履薄冰。”顏光美曾在美國藥廠(chǎng)實(shí)驗室工作，在那里一個(gè)新藥的平均研發(fā)期是10年，花20年去研究也是常事。新藥研究面臨的不確定性很多，而且與其它領(lǐng)域的研發(fā)不同，藥品研發(fā)還有安全性、有效性等門(mén)檻，一步跨不過(guò)去便悉數歸零，因此是高投入高風(fēng)險的研究領(lǐng)域。

　　“現在還處于實(shí)驗室階段，不能用于病人身上”

　　“現在還處于實(shí)驗室階段，不能用于病人身上，這有嚴格的法律規定。”前日晚上十一點(diǎn)，顏光美還在電腦前逐一回復了286封來(lái)自患者親友的咨詢(xún)郵件。作為論文的兩位通訊作者之一，身兼學(xué)術(shù)和行政領(lǐng)導職務(wù)的顏光美公布了自己的郵箱，以收取國內外科研同行的咨詢(xún)，沒(méi)想到收到大量病患咨詢(xún)郵件。

　　他很理解患者親友見(jiàn)到一線(xiàn)曙光的急切心情。有些來(lái)電者不能理解，“我給你簽字畫(huà)押，完全自愿行不行”，他花了半小時(shí)給對方解釋?zhuān)F階段用于病人身上，不管結果如何，均觸犯法律。電話(huà)也是響個(gè)不停。在接受采訪(fǎng)的一個(gè)小時(shí)中，他的手機響了四五次，電話(huà)中他連說(shuō)“有最新進(jìn)展一定會(huì )及時(shí)公布”。

　　實(shí)驗發(fā)現了啥

　　M1病毒能選擇性殺傷多種腫瘤細胞，不會(huì )損傷正常細胞

　　對肝癌、結直腸癌、膀胱癌細胞的殺傷作用最明顯，對黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細胞也起作用。

　　找到M1病毒靶向殺傷癌細胞的特征物--鋅指抗病毒蛋白(ZAP)，若新藥成功研發(fā)，病人可以先通過(guò)檢測，確定體內癌細胞缺乏ZAP，便可以進(jìn)行治療。

　　研究進(jìn)行了兩種病毒感染正常細胞的實(shí)驗，一是同一器官的癌細胞和正常組織細胞的對比實(shí)驗，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細胞感染M1的實(shí)驗，均未發(fā)現M1病毒對正常細胞有損傷作用。

　　已發(fā)現的作用僅局限于實(shí)體瘤。

　　哪些有待驗證

　　在動(dòng)物身上實(shí)驗的效果有待實(shí)驗研究。

　　對人體毒副作用、耐藥性等問(wèn)題是臨床試驗需要考察的內容，現階段實(shí)驗室試驗尚未涉及。

　　腫瘤擴散和轉移后，M1病毒是否有效，對血液腫瘤是否有效，仍需進(jìn)一步實(shí)驗研究。

　　研究歷程

　　23人參與研究來(lái)自多個(gè)學(xué)科

　　“單一學(xué)科或者幾個(gè)人的小實(shí)驗室都不可能完成這個(gè)實(shí)驗。”在顏光美30人的實(shí)驗室團隊中，有23人參與M1病毒研究，他們來(lái)自分子生物學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、病毒學(xué)、臨床腫瘤科等多學(xué)科，包括博士研究生、臨床醫生和技術(shù)員，例如從患者身上取腫瘤活體組織需要中山大學(xué)腫瘤醫院醫生完成，病理學(xué)分析鑒定由中山一院負責。“多學(xué)科合作的胸懷、組織協(xié)調的能力，對科研創(chuàng )新必不可少。”

　　論文發(fā)表前一個(gè)月，實(shí)驗室團隊已申請了國家和國際的專(zhuān)利，這是完全由中山大學(xué)自主研發(fā)的知識產(chǎn)權。

　　2004年開(kāi)始，顏光美便著(zhù)手籌備主持生物制藥的抗癌研究。他的研究思路套用俗話(huà)，便是中國傳統的“以毒攻毒”。2007年，實(shí)驗團隊利用一種霍亂毒素細菌，產(chǎn)生有毒蛋白質(zhì)，誘導腦癌腫瘤細胞降低惡性程度，分化成類(lèi)似于正常細胞的細胞，論文也是發(fā)表在PNAS雜志上。這次M1病毒特性的發(fā)現，則是另一套稱(chēng)為“溶瘤病毒”的抗癌功夫。

　　為什么沒(méi)發(fā)在Nature或Science

　　顏光美認為，PNAS作為綜合性期刊，在學(xué)術(shù)界中已經(jīng)有很大影響力，在生物學(xué)領(lǐng)域中屬于權威雜志，引用指數足夠高，他在美國的導師也很喜歡在PNAS上發(fā)文章。

　　PNAS的審稿非常嚴格，論文投稿后只有一次修改機會(huì )，修改后要么發(fā)表要么淘汰，負責提出修改意見(jiàn)的是該領(lǐng)域世界級的學(xué)術(shù)權威。

　　顏光美介紹，一般情況下，PNAS給一篇論文的正文篇幅是6頁(yè)，顏光美團隊發(fā)表的這篇有9頁(yè)正文(含6張圖表)和10頁(yè)的補充數據，是作為這期雜志的重點(diǎn)論文來(lái)推出。

　　更為人熟知的Nature和Science雜志，一般只給論文4頁(yè)正文的篇幅，最多只給4張圖表，講求短小精悍，顏光美希望論文發(fā)表能呈現一個(gè)完整的學(xué)術(shù)項目故事。

　　對話(huà)

　　暫未發(fā)現損傷正常細胞新藥或是注射劑

　　實(shí)驗進(jìn)展如何？

　　顏光美：研究進(jìn)行了一系列體外測試、小鼠體內的腫瘤模型測試以及取自患者的腫瘤活組織測試，下一步，實(shí)驗人員會(huì )將M1病毒用于靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗。我設想，新藥會(huì )是動(dòng)脈或靜脈注射劑。從已有資料來(lái)看，這項研究的前途很好。我們還有其它技術(shù)證據支撐，等相關(guān)實(shí)驗到達完成階段，還會(huì )有論文發(fā)表。

　　病毒進(jìn)入人體后，人體的免疫系統對病毒進(jìn)行攻擊，產(chǎn)生抗體，如何讓病毒繞開(kāi)人體免疫系統的攻擊？

　　顏光美：人體產(chǎn)生的抗體會(huì )在兩星期后將體內病毒“趕出體外”，M1病毒的療法設想是兩個(gè)星期內分3至4次注射，病毒有足夠時(shí)間鉆入癌細胞體內，通過(guò)擴增裂解方式殺傷腫瘤細胞，產(chǎn)生的子代病毒又能感染周?chē)募毎？贵w清除體內未感染癌細胞的病毒，不影響已經(jīng)“打入敵后”的“病毒臥底”工作。

　　M1病毒是否會(huì )感染正常細胞，引起其它疾病或產(chǎn)生毒副作用？

　　顏光美：自然界存在的病毒中，只是一小部分會(huì )對人體致病。M1病毒只在馬和豬之間傳播。研究進(jìn)行了兩種病毒感染正常細胞的實(shí)驗，一是同一器官的癌細胞和正常組織細胞的對比實(shí)驗，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細胞感染M1的實(shí)驗，均未發(fā)現M1病毒對正常細胞有損傷作用。因此推斷，M1病毒治癌對正常細胞沒(méi)有毒副作用。

　　而且，對人體毒副作用、耐藥性等問(wèn)題是臨床試驗需要考查的內容，現階段實(shí)驗室試驗尚未涉及。即使日后實(shí)驗發(fā)現對人體產(chǎn)生某些副作用，權衡輕重，只要利大于弊，依然還有臨床應用價(jià)值。

　　南都：M1病毒能否治療非實(shí)體瘤？對腫瘤轉移和擴散的治療有何作用？

　　顏光美：我們研究中，M1病毒已發(fā)現的作用僅局限于實(shí)體瘤，因為中國90%的癌癥病例都是實(shí)體瘤，所以這是我們團隊首選的實(shí)驗對象。腫瘤擴散和轉移后，M1病毒是否有效，對血液腫瘤是否有效，這些都是未來(lái)進(jìn)一步實(shí)驗研究的方向。

　　我們現在是用天然病毒進(jìn)行實(shí)驗，未來(lái)在研究清楚病毒的結構和功能后，根據它的抗癌機制，可以通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)，改建工程病毒，將可能產(chǎn)生毒副作用的病毒RNA結構部分去除。另一種可能的思路是將病毒改建成只殺傷特定種類(lèi)癌癥細胞的病毒，專(zhuān)門(mén)治療某一癌癥，更加精確打擊。

　　研究現狀

　　癌癥治療效果關(guān)鍵看早中晚期

　　現在唯一能有效預防的癌癥疫苗是子宮頸癌疫苗，對幾種HPV病毒感染引起的子宮頸癌預防作用能達到90%以上。但由于我國藥監部門(mén)的審批等原因，疫苗在大陸地區尚未上市。

　　所有癌癥的發(fā)病機理，現在都還是不清晰。還有相當一部分的子宮頸癌是疫苗無(wú)法預防。

　　癌癥治療的效果，關(guān)鍵看惡性腫瘤的早中晚期，與癌癥類(lèi)型的關(guān)系相對較小。早期的即便是發(fā)病率和死亡率最高的肺癌，也有80%以上五年存活率。晚期只有20%存活率。五年生存期比例較高的是鼻咽癌、甲狀腺癌，原因是這類(lèi)腫瘤不易擴散。

　　目前臨床治療效果最差的是晚期的胰腺癌、肺癌、肝癌。有25%的中晚期胰腺癌患者在被確診后活不過(guò)一年。

　　得益于同M1病毒類(lèi)似藥理，人類(lèi)開(kāi)發(fā)出針對一些基因突變所引發(fā)的癌癥的靶向藥物。比如說(shuō)，現在醫學(xué)發(fā)現，中國人所患的肺癌當中，有相當部分通過(guò)基因檢測發(fā)現，它們的EGFR基因出現突變。所以藥商們開(kāi)發(fā)出針對此類(lèi)突變的靶向藥物，如特羅凱、易瑞沙，還在繼續針對這些突變致癌基因，開(kāi)發(fā)后代的靶向藥物，但它們的作用和M1不同，不同點(diǎn)在于長(cháng)期使用該類(lèi)靶向藥物后，容易出現耐藥現象。

　　溶瘤病毒治療

　　通過(guò)對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷，從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內大量復制并最終摧毀腫瘤細胞。