針對復發(fā)性慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療僅能引起很少的持久緩解。Bruton's酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，BTK）是一種B細胞受體信號通路的重要介質(zhì)，介導腫瘤微環(huán)境的相互作用，并促進(jìn)CLL細胞的存活和增殖。哥倫布俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心JohnC.Byrd博士進(jìn)行的一項臨床試驗數據顯示，實(shí)驗性ibrutinib（Pharmacyclics公司）靶向治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（套細胞淋巴瘤）患者具有較高的應答率，相關(guān)研究結果已在線(xiàn)發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》近期在線(xiàn)版上。

　　研究者開(kāi)展了一項1b–2期多中心研究，旨在評估首款口服BTK共價(jià)抑制劑ibrutinib(PCI-32765)用于復發(fā)性或難治性CLL或小淋巴細胞性淋巴瘤患者B細胞癌癥治療時(shí)的安全性、有效性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征。這項CLL或小淋巴細胞淋巴瘤試驗共包括85例患者，其中絕大多數被認為有高風(fēng)險，受試者每天一次接受ibrutinib口服治療，51例劑量為420mg，34例劑量為840mg。

　　結果顯示，毒性事件主要為1級和2級，包括暫時(shí)性腹瀉、疲勞、以及上呼吸道感染。這樣，患者可以接受最小血液學(xué)毒性效應的延長(cháng)治療。420mg和840mg劑量組的總體應答率相似(71%)，此外兩組的淋巴細胞增多部分應答率分別為20%和15%。應答率獨立于治療前顯示的臨床與基因組學(xué)風(fēng)險因子，包括晚期疾病，既往治療的次數，以及17p13.1缺失。在26個(gè)月時(shí)，預期無(wú)進(jìn)展生存率為75%，總體生存率為83%。

　　研究得出結論，Ibrutinib與復發(fā)性或難治性CLL及小淋巴細胞性淋巴瘤患者高比例的持久緩解相關(guān)，包括高風(fēng)險遺傳損傷的患者也是如此。

　　毒性與不良反應

　　Byrd博士和同事解釋到，除了其療效，ibrutinib對正常T細胞沒(méi)有毒性作用，這具有一定的吸引力。這使其區別于大多數用于CLL的治療方案。研究報告表明，ibrutinib長(cháng)期治療的毒性為適中，多數不良事件為1或2級。結果包括2個(gè)治療組的安全性結果：ibrutinib420mg/d（51例），ibrutinib840mg/d組（34例）。

　　最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉，乏力和上呼吸道感染。作者指出，大多數不良事件無(wú)需暫停治療。最常見(jiàn)的3級或以上不良事件是肺炎（10例[12％]）、脫水（5例[6％]）。420mg劑量組有2例患者因不良事件而終止治療（4％），840mg組有4例（12％）。罕見(jiàn)3或4級血液學(xué)毒性：貧血（5例[6％]）、中性粒細胞減少（13例[15％]）、血小板減少（5例[6％]）。8例患者接受最后一次ibrutinib治療后3天內死亡：3例死于肺炎，1例死于全身炎癥反應綜合征，1例死于肉瘤，3例死于CLL進(jìn)展。在其他一些患者也發(fā)現ibrutinib有效，如持續性淋巴細胞增多部分緩解，其中，420mg組有10例、840mg組有5例（15％）。

　　Byrd博士和同事還指出，78％的患者在第7天發(fā)現血液中淋巴細胞增多，緩慢下降前4周（中位數）達到峰值。63例患者中有50例（79％）淋巴細胞計數最終恢復正常或較基線(xiàn)下降50％。CLL中的一些血液淋巴細胞增多不典型。Foà和Guarini博士寫(xiě)道，“治療出現初始淋巴細胞增多，并不是由于疾病進(jìn)展而是由該藥獨特的作用機制所致，該藥可誘導白血病B-細胞從骨髓、淋巴結、脾動(dòng)員進(jìn)入血液。”

　　專(zhuān)家評論：Ibrutinib是套細胞淋巴瘤治療的飛躍

　　意大利羅馬Sapienza大學(xué)血液科的一篇相關(guān)評論稱(chēng)，“BTK抑制劑在治療CLL中向前邁出了重要的一步，是一個(gè)潛在的轉折點(diǎn)。”評論編輯RobinFoà博士及AnnaGuarini博士。他們稱(chēng)，ibrutinib的毒性相對較低，這可能有助于醫生做出這些艱難的決定（決定如何治療）。他們參考ibrutinib良好的毒性譜指出，盡管CLL往往會(huì )影響老年患者，生活質(zhì)量是一個(gè)重要的考慮因素，但口服藥物具有一種明顯的優(yōu)勢。

　　6月19日在線(xiàn)發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》的這項試驗報道了ibrutinib治療套細胞淋巴瘤的可喜結果，而套細胞淋巴瘤可能是該藥物的另一個(gè)適應癥。這些ibrutinib研究結果是血液癌癥千變萬(wàn)化治療方法上的一個(gè)進(jìn)一步的深化。評論者指出，治療方法正從化療轉向針對疾病發(fā)生及進(jìn)展基礎生物學(xué)機制的藥物治療。

　　休斯敦得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心淋巴瘤、骨髓瘤、干細胞移植和細胞治療科副教授MichaelWang博士談到，Ibrutinib是“迄今治療套細胞淋巴瘤最重要的突破。他在聲明中說(shuō)，“Ibrutinib是一種口服藥物，每天服藥一次，其副作用并不嚴重，但療效優(yōu)于以往的聯(lián)合化療方案，我們的研究結果對于我們的患者以及世界各地的患者都是一個(gè)好消息。”

　　馬里蘭州貝塞斯達美國國家癌癥研究所淋巴瘤專(zhuān)家WyndhamWilson解釋說(shuō)，Ibrutinib臨床研發(fā)的進(jìn)程非常迅速，是首批被FDA授予突破標識的藥物。FDA認為ibrutinib“大有希望，因而有必要讓其盡快進(jìn)入公共領(lǐng)域”。“Ibrutinib對慢性淋巴細胞白血病和MCL的活性很好，促使其早日上市，”Wilson博士在會(huì )議提交了ibrutinib治療慢性淋巴細胞白血病的臨床試驗數據。

　　其他研究：Ibrutinib治療彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型

　　Wilson博士提交ibrutinib單藥治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的多中心Ⅱ期研究結果。他解釋說(shuō)，雖然有些DLBCL患者可被治愈，但許多患者的醫療需要未得到滿(mǎn)足。他和他的同事發(fā)現B細胞受體信號通路異常對于多種B細胞淋巴瘤的生存至關(guān)重要，特別是活化B細胞樣（ABC）彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型，該型DLBCL占到所有DLBCL的40％，當前治療的治愈率最低。

　　研究人員發(fā)現，ABC亞型DLBCL患者對ibrutinib最敏感。與此相反，生發(fā)中心（GCB）亞型DLBCL（不依賴(lài)于B細胞受體信號級聯(lián)）對該藥反應率低。Wilson博士解釋說(shuō)，ibrutinib對2種亞型DLBCL的活性存在顯著(zhù)差異。“ABC亞型的活性是41％，但20例GCB亞型患者中只有1例有反應。”

　　通過(guò)阻斷ABC亞型B細胞受體信號通路，ibrutinib可能殺死腫瘤細胞，在GCB亞型則無(wú)上述過(guò)程發(fā)生。Wilson博士說(shuō)：“這次試驗樣本量小，但反應率一定程度上符合我們的假設”。在個(gè)體化醫療的背景下，ibrutinib只會(huì )用于A(yíng)BC亞型DLBCL患者。Wilson博士說(shuō)：“但是從理論上說(shuō)，我們的研究結果將深入至更精細的水平，我們對可能沒(méi)有突變的患者感興趣，對這些患者我們就不會(huì )使用該藥”。

　　紐約羅切斯特大學(xué)血液/腫瘤學(xué)和惡性血液病臨床研究主任JonathanW.Friedberg說(shuō)，這些非常令人興奮的數據將有助于闡釋淋巴瘤未來(lái)的臨床研究。Friedberg說(shuō)，“多年以來(lái)，我們就知道彌漫性大B細胞淋巴瘤是一種異質(zhì)性疾病。這些數據表明，我們可以使用基因表達分析和細胞信息來(lái)預測合理靶向藥物的治療反應。如果在今后的研究中得以證實(shí)，這可能會(huì )對這一特定彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型具有重要意義”。