家在寧德市的女孩小怡，長(cháng)得乖巧可愛(ài)，由于患激素耐藥型腎病綜合征，15歲時(shí)進(jìn)展至終末期腎臟病，16歲時(shí)接受腎移植，“天來(lái)橫禍”讓她的父母揪心不已。2005年以來(lái)，全軍兒科疾病診治中心、解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫院兒科醫生鍥而不舍、持之以恒，跨越中美兩國實(shí)驗室進(jìn)行合作研究，最終“擒獲”導致小怡患病的致病基因NUP160。

3月25日，國際最頂尖的腎臟病刊物——《美國腎臟學(xué)會(huì )雜志》（JASN）的電子版，正式發(fā)表了該院兒科醫生余自華、趙鋒等人的題為《NUP160基因突變參與激素耐藥型腎病綜合征》的研究報告。此項歷時(shí)13年的研究結果表明，NUP160基因應納入激素耐藥型腎病綜合征診斷基因包，以確定攜帶NUP160基因純合或復合雜合突變的其他激素耐藥型腎病綜合征患者；不僅將造福于更多的激素耐藥型腎病綜合征患者，而且還將推動(dòng)激素耐藥型腎病綜合征的病因和發(fā)病機制研究，具有較廣泛的科研和臨床應用前景。

從“獨釣”到“撒網(wǎng)捕魚(yú)”

原發(fā)性腎病綜合征是兒童常見(jiàn)的腎小球疾病。據報道美國16歲以下兒童的年發(fā)生率為2/10萬(wàn)～2.3/10萬(wàn)，累積發(fā)生率為16/10萬(wàn)。我國的住院患兒統計，該病約占泌尿系統疾病住院患兒的21%～31%。其主要臨床表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫。口服糖皮質(zhì)激素一直是原發(fā)性腎病綜合征公認的一線(xiàn)治療方法。根據患兒對糖皮質(zhì)激素的療效，原發(fā)性腎病綜合征被分為激素敏感型腎病綜合征和激素耐藥型腎病綜合征。其中，激素耐藥型腎病綜合征預后差，50%的患兒將在5年內逐漸進(jìn)展至終末期腎臟病。

近年來(lái)，隨著(zhù)遺傳學(xué)和基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，在激素耐藥型腎病綜合征的病因研究方面，遺傳因素引起的腎小球足細胞結構和功能受損越來(lái)越受到重視。盡管已經(jīng)發(fā)現50多個(gè)單基因突變可導致激素耐藥型腎病綜合征，但至今仍有大約70%的激素耐藥型腎病綜合征患者的病因不明，迄今仍是一項世界醫學(xué)難題。

10多年前，全軍兒科疾病診治中心開(kāi)始了對此難題的艱辛探索。“盡管我們的臨床研究不斷取得新的進(jìn)展，但大量激素耐藥型腎病綜合征患者的預后仍然較差，我們必須持續不懈地尋找其病因。”余自華主任醫師說(shuō)。

2005年，有一位家住寧德市的女孩小怡，7歲時(shí)患有激素耐藥型腎病綜合征，在15歲時(shí)進(jìn)展至終末期腎臟病，16歲接受腎移植；小怡的一個(gè)哥哥和一個(gè)姐姐在17歲時(shí)均因激素耐藥型腎病綜合征引起的終末期腎臟病而病故。小怡被診斷為家族性激素耐藥型腎病綜合征。從那時(shí)開(kāi)始，余自華主任醫師領(lǐng)銜的科研團隊就開(kāi)始對小怡進(jìn)行基因檢測，希望能夠找到導致疾病的基因突變。他們最開(kāi)始從已知的致病單基因開(kāi)始檢測，即利用第一代測序技術(shù)來(lái)一個(gè)基因一個(gè)基因地進(jìn)行檢測，但檢測完發(fā)現，已知的能夠導致激素耐藥型腎病綜合征的致病基因均不是小怡患病的病因。

隨著(zhù)人類(lèi)基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因檢測技術(shù)從原先只能“釣魚(yú)”式的單個(gè)基因檢測，升級為能夠“撒網(wǎng)捕魚(yú)”式的將人體2～3萬(wàn)個(gè)基因“一網(wǎng)打盡”，即第二代測序技術(shù)。于是，余自華主任的科研團隊利用第二代測序技術(shù)對小儀進(jìn)行了全外顯子組測序，在眾多紛雜的測序結果中，發(fā)現小儀的NUP160基因存在復合雜合突變（E803K和R1173X），但NUP160并不屬于當時(shí)已知的能夠導致激素耐藥型腎病綜合征的致病基因。經(jīng)過(guò)查閱大量資料后，余自華主任大膽提出“NUP160是激素耐藥型腎病綜合征新的致病基因”，那么問(wèn)題來(lái)了，如何去驗證這個(gè)假設呢？

2015年，正在讀博士研究生的王萍，在其導師余自華主任的指導下，通過(guò)小鼠足細胞試驗發(fā)現，NUP160基因沉默可損傷小鼠足細胞，具體表現為抑制小鼠足細胞增殖、促進(jìn)小鼠足細胞凋亡、誘導小鼠足細胞的自噬、增加小鼠足細胞遷移、影響足細胞相關(guān)分子的表達及其在細胞中的分布。隨著(zhù)研究的不斷深入，2016年8月至2017年8月，趙鋒副主任醫師在醫院的資助下，遠赴美國，花費1年時(shí)間完成果蠅實(shí)驗。在果蠅模型中，證實(shí)NUP160基因E803K和R1173X是致病突變。經(jīng)過(guò)13年的不懈努力，最終發(fā)現，小怡的腎病是由NUP160基因突變所致，其中1個(gè)突變來(lái)自父親，另1個(gè)突變來(lái)自母親。

該研究得到了北京大學(xué)第一醫院兒科丁潔教授在研究設計和促進(jìn)合作方面的精心指導和大力支持，由聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫院兒科科研團隊與美國喬治華盛頓大學(xué)韓哲副教授研究團隊及上海交通大學(xué)附屬瑞金醫院腎臟科陳楠教授研究團隊密切合作完成。第九〇〇醫院兒科先后10余年的兒童遺傳性腎臟病科研歷程，培養了12名兒童腎臟病專(zhuān)業(yè)碩士及博士研究生，在國內外發(fā)表數十篇科研論文，其學(xué)術(shù)思想引起了腎臟病學(xué)界的關(guān)注。

尿檢是排查腎臟病的“金標準”

在全國3.6億兒童中，估計腎臟病患兒約300多萬(wàn)，每年有數千名兒童進(jìn)展至慢性腎衰竭。由于腎臟病早期缺乏明顯的臨床表現，孩子不痛不癢，很容易被忽視。但如果腎臟病診療不及時(shí)，可能會(huì )逐步發(fā)展到慢性腎衰竭，一旦到了終末期，就需要進(jìn)行替代治療，如透析治療、腎移植等，不但花費昂貴，且危及生命。

血尿、蛋白尿是腎臟病的重要表現，對于鏡下血尿，它看不見(jiàn)、摸不著(zhù)，如果不通過(guò)尿常規檢查，很難發(fā)現它。若孩子尿常規檢查發(fā)現尿隱血、尿蛋白陽(yáng)性，家長(cháng)要重視，需到兒童腎臟病專(zhuān)科就診，以確診是否是血尿或蛋白尿。

尿常規檢查是腎臟病篩查的“金標準”，得到學(xué)術(shù)界的公認，被稱(chēng)為體外無(wú)創(chuàng )傷性腎活檢。腎臟病早期可表現為血尿、蛋白尿，臨床上通常采用尿常規進(jìn)行檢查，對血尿、蛋白尿的出現及量的多少，作為評價(jià)患兒腎臟受累、判斷預后的指標之一。九成以上的腎臟病，通過(guò)普通的尿常規檢查即可發(fā)現疾病，常用于急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、家族性血尿等疾病的檢查。余自華主任建議，孩子在上幼兒園前，至少要檢查一次尿常規，一旦發(fā)現存在尿隱血陽(yáng)性或蛋白尿，應找兒童腎臟病專(zhuān)科醫生就診或咨詢(xún)。

近年來(lái)，作為全軍兒科疾病診治中心，解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫院兒科加強了兒童腎臟病專(zhuān)科建設。目前，他們已建立了兒童腎臟病的診斷流程和規范化、個(gè)體化治療方法，全力打造兒童腎活檢、腎臟病病理診斷、腎臟病基因診斷、兒童透析和兒童腎移植等五個(gè)技術(shù)平臺，開(kāi)設兒童腎臟病專(zhuān)科門(mén)診，并建立了兒童腎臟病登記和隨訪(fǎng)制度。此外，他們還開(kāi)展了腎臟病理查房，提高兒童腎臟病的診療水平，增強了教學(xué)效果。該科在兒童腎臟病臨床、教學(xué)和科研方面協(xié)調發(fā)展，被全軍兒科學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )確定為全軍兒童腎病研究創(chuàng )新基地。