現在很多人都在講，無(wú)化療時(shí)代要來(lái)了。雖然這句話(huà)說(shuō)得有些早，但是也不無(wú)道理，新型靶向藥給癌癥治療帶來(lái)的變革確實(shí)很大了。

以卵巢癌為例，既往晚期患者基本就是在反反復復的治療、復發(fā)、再治療里打轉，無(wú)病間期越來(lái)越短，并逐漸對化療耐藥。而且從臨床大數據來(lái)看，患者復發(fā)次數越多，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）就越短[1]。如何在化療后，盡量延長(cháng)緩解時(shí)間，是治療卵巢癌繞不開(kāi)的關(guān)鍵。

根據NCCN指南的推薦，對鉑敏感復發(fā)上皮性卵巢癌，PARP抑制劑單藥即可維持治療。目前FDA批準的三種用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、蘆卡帕利（Rucaparib）也很爭氣，在臨床研究中都有不俗的表現，大幅提高了入組患者的PFS，特定亞組獲益能達到對照組的四倍以上。值得一提的是，NOVA研究證實(shí)無(wú)論是否具有BRCA突變都能從尼拉帕利治療中獲益[2]，對患者這無(wú)疑是個(gè)好消息。

另一方面，比起傳統藥物，靶向藥帶來(lái)的不良反應更少，更有利于患者的依從性，畢竟藥物有效的前提還是堅持治療。

藥物皆有副作用。

PARP抑制劑也存在一些普遍的不良反應，比較常見(jiàn)的有惡心、嘔吐、疲勞等非血液學(xué)毒性癥狀，及貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等血液學(xué)毒性癥狀。臨床試驗中，少數患者因無(wú)法耐受高等級不良反應而被迫中止治療。

倒也不用為此感到焦慮，不良反應與療效本是同根生，它們都是由藥物自身的特性決定的，只不過(guò)一個(gè)對我們有用，一個(gè)沒(méi)用罷了。正視不良反應，采取科學(xué)的手段降低不良反應，它也沒(méi)什么可怕的。

為了搞清楚不良反應從何而來(lái)，先簡(jiǎn)單回顧一下PARP抑制劑的抗癌機制吧。

一方面，PARP抑制劑能夠阻止PARP蛋白對DNA單鏈斷裂的修復，與癌細胞本身存在的BRCA突變構成協(xié)同作用，導致細胞死亡，是為“合成致死”；一方面，PARP抑制劑可以阻止PARP蛋白與DNA的分離，導致其他修復通路也無(wú)法作用，癌細胞仍舊死路一條，是為“誘捕”。

但顯然，無(wú)論是抑制作用還是誘捕作用，會(huì )受到PARP抑制劑影響的應該不止癌細胞。

PARP是具有重要生理功能的蛋白家族，PARP1/2是三種獲批藥物的共同作用靶點(diǎn)。PARP1除了修復DNA之外，還有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系統中參與細胞分化；與之類(lèi)似，PARP2也被證實(shí)在紅系細胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白還是細胞凋亡caspase相關(guān)途徑的作用底物，和血小板的產(chǎn)生也有關(guān)系[4]。

PARP的功能決定PARP抑制劑會(huì )對所有細胞產(chǎn)生影響，尤其是那些處于快速分裂的細胞，比如胃腸道上皮細胞、骨髓細胞等等。這就是PARP抑制劑各類(lèi)不良反應的原因了。

而不同的PARP抑制劑因為其藥理特性的差異，臨床中出現的不良反應類(lèi)型和嚴重程度又各有不同。比如說(shuō)尼拉帕利的誘捕能力更強，這或許是對血小板影響大的原因。

另外，藥物的代謝特征也是可能的原因之一。比如在生物藥劑分類(lèi)系統（BCS）中，尼拉帕利屬于2類(lèi)近1類(lèi)，這意味著(zhù)它擁有良好的溶解性和高滲透性，生物利用度能夠達到73%，更傾向于聚集在癌灶而非外周血；對比4類(lèi)的奧拉帕利，這可能是奧拉帕利對胃腸道刺激更明顯的原因。[12]

暫且不管不良反應的程度如何，只要發(fā)生了就得想辦法應對。實(shí)現理想的治療效果，前提是堅持合理用藥。

大數據并不能代表每一個(gè)患者個(gè)體，個(gè)人的飲食習慣、肝腎代謝能力、其他身體狀況等高度個(gè)性化的因素，是用藥時(shí)必須考慮的問(wèn)題。面對可能存在的不良反應，如何通過(guò)管理實(shí)現療效和耐受之間的平衡，這就是個(gè)性化治療方案要做到的。

如何把不良反應掌握在手中，不讓它成為治療路上的絆腳石呢？

治療的第一步從了解開(kāi)始。在治療前，我們就應當知曉藥物的信息，對潛在的安全問(wèn)題做出評估。

要知道沒(méi)有藥物是完美無(wú)缺的，這需要醫患之間的充分溝通，藥物可能存在什么樣的副反應，有什么方法應對，這都是患者需要知曉的；患者也要對藥物抱有合理的預期。在此基礎上，對患者的身體狀況進(jìn)行評估，有利于發(fā)現易發(fā)生不良反應的人群，提前做好對應準備。

針對NOVA研究進(jìn)行的RADAR分析（RapidAdjustmentofDosetoreduceAdverseReactions）發(fā)現[8]，基線(xiàn)體重＜77kg和基線(xiàn)血小板計數＜150000μL可以用于評估患者的不良反應風(fēng)險，對于滿(mǎn)足任一條件的患者，醫生就可以在治療初期快速進(jìn)行個(gè)體化劑量調整。

可見(jiàn)基線(xiàn)體重＜77kg或基線(xiàn)血小板計數＜150000μL患者3/4級血小板減少癥發(fā)生概率更高[8]

目前正在進(jìn)行的另一項臨床研究PRIMA，正在探索不良反應高風(fēng)險人群將200mg作為起始劑量的可行性[5]。從臨床結果來(lái)看，這種策略應當能夠顯著(zhù)降低不良反應的發(fā)生，幫助患者堅持長(cháng)期治療[6]。

其實(shí)PARP抑制劑的不良反應雖然發(fā)生率高，但往往不太嚴重，通過(guò)適當的管理是能夠耐受的。

第二步，治療開(kāi)始后的規范化監測。

PARP抑制劑的不良反應主要出現在治療前三個(gè)月，劑量調整穩定之后就都好說(shuō)了。那么顯然這三個(gè)月中需要保持密切的隨訪(fǎng)，尤其是治療第一個(gè)月，需要每周監測血象；治療滿(mǎn)三個(gè)月劑量穩定后，保持每月隨訪(fǎng)；再過(guò)一年，就可以?xún)傻饺齻€(gè)月才隨訪(fǎng)一次了。

此外，少數患者也會(huì )出現高血壓的問(wèn)題，需要每月檢測一次血壓和心率。

第三步，也是最后一步，及時(shí)解決不良反應。

簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，對付不良反應有三大手段：等待緩解，對癥治療，減量，具體采取什么手段，還要看患者個(gè)體不良反應的類(lèi)型和嚴重程度[7]。如果患者能夠耐受，就“扛一扛”，有需要可以使用一些藥物緩解不良反應，等待癥狀緩解之后便可以繼續治療，實(shí)在無(wú)法耐受，減少藥量也是可以的。

根據既往臨床研究的結果分析，在諸多不良反應中，2級及以上的惡心、嘔吐、疲勞是最常見(jiàn)的不良反應，也是最可能影響到患者生活質(zhì)量（QoL）的[8]，可以說(shuō)如何解決它們，是保證患者堅持服藥的重中之重。

臨床上有一些藥物可以緩解不良反應，比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、異丙氯吡嗪緩解惡心嘔吐，少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能夠起到一定的作用[9]；藥物哌醋甲酯能夠緩解疲勞，按摩、認知行為療法、鍛煉身體也有效果[10]。

當藥物和生活方式無(wú)法控制不良反應，那么可以考慮降低PARP抑制劑劑量，以求療效和耐受之間的平衡。

近日，2019年婦科腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )（SGO）上公布的TWiST分析正是要說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題[11]。所謂TWiST，就是TimeWithoutSymptonsofdiseaseorToxicity，指的是患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與受藥物不良反應影響時(shí)間的差值，以此為標準就可以了解患者到底獲得了多少“高質(zhì)量的健康生活”。不良反應納入的正是2級及以上的惡心、嘔吐和疲勞。

在SOLO2中，雖然奧拉帕利組比安慰劑組不良反應率更高，但是其TWiST持續時(shí)間增加了7.3個(gè)月[12]；NOVA結果也類(lèi)似，BRCA突變-尼拉帕利組對比安慰劑組TWiST增加了2.95年，非BRCA突變組則增加了1.34年[2]。

單獨看生存質(zhì)量，無(wú)論是BRCA突變存在與否，治療組和安慰劑組患者反饋是很接近的，也就是尼拉帕利治療基本不會(huì )給患者的生存質(zhì)量造成負面影響[11]，個(gè)性化方案果然足以為患者保駕護航。

PARP抑制劑不良反應管理的最終底線(xiàn)就是減少劑量。這事兒聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)沒(méi)道理——吃藥又不是吃飯，怕吃撐就少吃點(diǎn)，吃藥也這么“隨意”？

隨意是不可能隨意的，來(lái)看一下臨床數據是怎么說(shuō)的吧。實(shí)際上NOVA研究開(kāi)始一年后，只有23%的患者還在使用初始的300mg劑量治療，大部分患者更能夠接受200mg[8]。

對尼拉帕利來(lái)說(shuō)，大多數患者在治療第三個(gè)月即達到個(gè)人的最終調整劑量，此時(shí)高等級血液學(xué)不良反應的發(fā)生率已經(jīng)很低，三級以上血小板減少發(fā)生率僅為0.7%，中性粒細胞減少則為1.6%；非血液學(xué)毒性發(fā)生了也有很大的下降，與治療首月對比，惡心從61.9%下降到1.6%，嘔吐從19.6%下降到2%，疲勞從32.4%下降到4.9%[6]。

奧拉帕利和蘆卡帕利與尼拉帕利類(lèi)似，不良反應往往出現在治療的前幾個(gè)周期，從長(cháng)期來(lái)看安全性是有保證的。另外，從2018年CSCO年會(huì )上公布的Ⅰ期臨床數據來(lái)看，尼拉帕利在亞洲患者中安全性特征與西方患者也是相似的。

有意思的是，減少劑量并不意味著(zhù)犧牲療效。研究者對NOVA的數據進(jìn)行了統計，從達到穩定劑量的第四個(gè)月開(kāi)始統計，減量到200mg或100mg的患者，無(wú)進(jìn)展生存期其實(shí)和保持300mg的患者是基本一致的[6]。

尼拉帕利在人體內的藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本是線(xiàn)性的，從劑量可以相對準確地估計出實(shí)際暴露量，奇點(diǎn)糕猜想這種可控性或許是權衡減量與療效的關(guān)鍵之一。

不良反應和藥物相生相伴，它的存在并不能說(shuō)明治療失敗，因此草率放棄治療無(wú)異于因噎廢食。正確認識不良反應、積極管理不良反應，這才是我們該做的。正如前人所說(shuō)，藥物只對堅持服藥的患者有效。