近日，由麻省理工學(xué)院領(lǐng)導的研究團隊開(kāi)發(fā)出了一個(gè)口服胰島素輸送平臺，該平臺有可能使糖尿病患者擺脫每天接受多次注射。

回顧以往，盡管進(jìn)行了近一個(gè)世紀的研究，但科技人員迄今未能開(kāi)發(fā)出一種口服胰島素制劑，使糖尿病患者能夠消除每天多次注射的無(wú)奈。現在，麻省理工學(xué)院、布里格姆和女子醫院以及諾和諾德公司的研究人員說(shuō)：他們已經(jīng)設計出了一種胰島素藥丸，他們的靈感竟然來(lái)自一種非洲龜。

這種藥丸的大約相當于藍莓大小，含有一個(gè)由胰島素制成的小針。一旦到達胃部，它可自行調整方向，以確保在注射藥物之前與胃組織接觸。在大鼠和豬的測試中，這種藥物成功地將動(dòng)物血糖降低到與胰島素注射相似的水平。研究小組在《科學(xué)》（Science）雜志上報告了研究結果。（Newpillcandeliverinsulinthroughthestomach，February7,2019）

幾近放棄的夢(mèng)想

胃腸道不是大分子藥物發(fā)揮作用的理想場(chǎng)所。胃內呈酸性，充滿(mǎn)了微生物群和消化酶，會(huì )攻擊和降解蛋白質(zhì)。而厚實(shí)的粘液層和密集的細胞壁本身使得蛋白質(zhì)藥物難以通過(guò)。研究人員稱(chēng)，由于這些挑戰，過(guò)去對大分子胰島素輸送平臺進(jìn)行的嘗試，只能成功地使1%藥物進(jìn)入血液循環(huán)。

事實(shí)上，諾和諾德此前已經(jīng)放棄了口服胰島素的開(kāi)發(fā)，因為低吸收率使得從商業(yè)或制造的角度來(lái)看，這種輸送機制是不可實(shí)現的。即使如此，該公司后來(lái)報告了早期數據，顯示其實(shí)驗性片劑項目OI388GT在控制血糖水平方面與賽諾菲的注射Lanus（insulinglargine，甘精胰島素）同樣有效。

構思巧妙的藥丸

研究人員為這種新的膠囊開(kāi)發(fā)了一種裝置，它有一枚微針，針尖是用凍干胰島素制成。通過(guò)壓縮彈簧控制注射，該彈簧以糖盤(pán)（sugardisc）固定。胃中的水份可以溶解糖盤(pán)，觸發(fā)彈簧將針頭插入胃壁。

科學(xué)家們面臨一個(gè)重大的挑戰：他們需要確保注射針頭不會(huì )誤射。從非洲發(fā)現的豹斑陸龜（leopardtortoise）給了他們有益啟發(fā)。豹斑陸龜身體結構相當特別，它的外殼有一個(gè)高陡的圓頂，當它背部著(zhù)地時(shí)可靈活翻身。利用計算機建模，科學(xué)家們設計出一種形狀與之相似的藥丸，到胃部后可自行調整方向，保持正確位置。

研究報告第一作者AlexAbramson說(shuō)：“重要的是我們有了這種與組織接觸的針頭。另外，如果一個(gè)人四處走動(dòng)，或胃部蠕動(dòng)時(shí)這種裝置不會(huì )從它所選定的方向和位置移動(dòng)”。

初試成功

該研究團隊在豬身上測試了含有0.3毫克胰島素的針頭。研究顯示：他們觀(guān)察到血糖水平下降，血液中的活性藥物水平與通過(guò)皮下注射接受胰島素的對照豬體內水平相當。

研究人員還觀(guān)察了注射胰島素后的胃組織，沒(méi)有見(jiàn)到任何損傷或異常跡象。他們也沒(méi)有發(fā)現豬飲食或排便模式發(fā)生任何變化。

研究報告的共同作者RobertLanger說(shuō)：“我們真的希望這種新型膠囊有朝一日能夠幫助糖尿病患者，并希望大約3年內在人體測試這種胰島素膠囊。他們認為，除胰島素外，也許還可擴展至目前只能通過(guò)注射或輸液給藥的患者”。

這項技術(shù)可能是諾和諾德公司長(cháng)期尋找可行的口服胰島素的過(guò)程中一直在努力實(shí)現的目標。就在2017年11月，在決定撤除OI388GT項目一年后，首席科學(xué)官MadsKrogsgaardTomsen博士依然表示，該公司相信口服胰島素的潛力。

他當時(shí)說(shuō)，“這幅拼圖中缺失的一塊”就是需要“藥物輸送系統內的一項突破”，諾和諾德計劃與外界科學(xué)合作合作，開(kāi)發(fā)可行的輸送技術(shù)，并將其帶到診所。

諾和諾德-新麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們目前正在努力優(yōu)化上述胰島素膠囊的制造工藝。他們在研究報告中指出，還需要進(jìn)一步研究，“以確定日常胃部注射造成的長(cháng)期影響”。不過(guò)，他們相信他們的平臺不僅可望有效輸送胰島素，還可以拓展至更廣泛的傳統上必須注射的生物藥物，包括多肽和核酸，如DNA和RNA療法。

尋夢(mèng)同路人

諾和諾德和麻省理工的科學(xué)家們在追求這一目標過(guò)程中并不孤獨。

賽諾菲與Enteris生物制藥公司在2017年1月達成了一項研究協(xié)議，利用后者的口服藥物平臺（oralpeptideandsmallmoleculedeliveryplatform，Peptelligence）用于II型糖尿病治療。

一家名為Oramed的小型生物技術(shù)公司正在推進(jìn)其主要胰島素項目——代號為ORMD-0801的口服胰島素有可能為治療糖尿病患者創(chuàng )造新的模式，目前正在進(jìn)行中期臨床試驗。據介紹，此前在II型糖尿病患者中對這種候選藥物進(jìn)行的28天試驗顯示，這種藥物能降低葡萄糖水平，有可能減緩疾病進(jìn)展,延緩甚至消除晚期并發(fā)癥。

哈佛大學(xué)和加州大學(xué)圣巴巴拉分校的一個(gè)研究小組，最近在《美國科學(xué)院院報》上報告了他們的離子液體為基礎的口服胰島素制劑配方積極的細胞和動(dòng)物結果。研究人員使用膽堿（choline）和香葉酸（geranate）（CAGE）離子液體開(kāi)發(fā)出一張高效口服胰島素。CAGE顯著(zhù)增強胰島素的旁細胞傳輸，同時(shí)保護胰島素免受酶降解和與粘膜層的相互作用稀化。在體內，胰島素-CAGE在大鼠空腸給藥后表現出特殊的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結果。低胰島素劑量(3~10ucg）導致血糖水平顯著(zhù)下降，可比皮下注射胰島素持續更長(cháng)時(shí)間（長(cháng)達12小時(shí)）。采用10u/kg胰島素口腔灌胃時(shí)，血糖持續下降45%。該制劑具有較高的生物相容性,室溫穩定保存2個(gè)月，冷藏條件下至少穩定保存4個(gè)月。