對天然產(chǎn)物進(jìn)行衍生優(yōu)化，不僅可以通過(guò)改變化合物的溶解度、穩定性等理化性質(zhì)來(lái)改善其體內動(dòng)態(tài)規律，還可以提高其作為藥物的活性與選擇性，并降低人體毒性。天然產(chǎn)物作為藥物半合成的前體、藥物化學(xué)合成的模板為藥物設計提供了廣闊的思路。

二甲雙胍(Dimethylbiguanide，metformin)是一種天然產(chǎn)物的衍生化合物，也是治療2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)的基礎藥物，其發(fā)現源自人們對草藥山羊豆與天然產(chǎn)物山羊豆堿的長(cháng)期研究探索。自1957年上市后，二甲雙胍已歷經(jīng)60年，至今仍作為一線(xiàn)藥物在臨床廣泛使用，其多種降糖外作用也不斷被發(fā)現并證實(shí)，作為一種經(jīng)濟、安全、有效的經(jīng)典藥物，它始終不曾離開(kāi)醫藥工作者和科學(xué)家的視野，并得到了越來(lái)越多的關(guān)注。

胍類(lèi)化合物的發(fā)現

在中世紀的歐洲，人們已經(jīng)將山羊豆的地上部分作為草藥用于緩解多尿，這正是糖尿病典型癥狀之一，在畜牧業(yè)中這種植物還被用于牲畜催乳。17世紀，英國植物學(xué)家、醫師NicholasCulpeper(1616-1654年)提出山羊豆有抗糖尿病的功效，他的觀(guān)點(diǎn)引起了英國醫學(xué)界的關(guān)注并廣為傳播。19世紀，山羊豆曾被作為牧草引入美國，但人們很快發(fā)現其對牲畜具有很強的毒性，甚至能夠致死，因此被列入美國《聯(lián)邦有害雜草名單》(FederalNoxiousWeedList)，同時(shí)山羊豆對人體也存在危害。在這一時(shí)期，人們發(fā)現山羊豆中含有大量胍類(lèi)化合物，這是一類(lèi)含3個(gè)N原子、堿性極強的小分子物質(zhì)。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗，科學(xué)家發(fā)現胍類(lèi)物質(zhì)具有降血糖功效，這一成果曾在1918年發(fā)表，但由于胍類(lèi)物質(zhì)毒性較強，研究者開(kāi)始將注意力轉向山羊豆中的另一種化合物，即山羊豆堿。

1914年，法國科學(xué)家Tanret首先從山羊豆種子中提取得到山羊豆堿(Galegine)，并對這一生物堿進(jìn)行了初步研究；1923年英國愛(ài)丁堡的Barger和White確定了山羊豆堿的化學(xué)結構；1925年，德國科學(xué)家Sp?th與Spitzy完成了山羊豆堿的化學(xué)合成；1927年，Tanret繼續對山羊豆堿進(jìn)行了藥理研究，在實(shí)驗動(dòng)物(兔與犬)身上山羊豆堿表現出持續的降血糖作用和嚴重毒性反應；同年，德國科學(xué)家Müller和Reinwein發(fā)表了山羊豆堿人體臨床試驗結果，3名受試者服用山羊豆堿后均可見(jiàn)血糖降低，血糖正常者降血糖效果較弱，而糖尿病人血糖降低效果較為明顯。此后，許多學(xué)者對改善山羊豆堿的用藥安全性進(jìn)行了研究與探索，也取得了一些進(jìn)展。但總體而言，因山羊豆堿治療效果的差異性以及作用時(shí)間較短，限制了其在糖尿病治療中的臨床應用。

在這一時(shí)期，科學(xué)家們合成出許多胍類(lèi)衍生物，以期從中得到安全有效的治療糖尿病藥物。1926年，Frank等報道了一種雙胍類(lèi)化合物十烷雙胍的降血糖活性，同年德國先靈(Schering)公司將其推上市場(chǎng)，商品名為SynthalinA。為了降低其毒性，先靈公司的另一產(chǎn)品十二烷雙胍很快問(wèn)世，商品名為SynthalinB，雖然活性與安全性均有所改善，但其毒性卻是始終無(wú)法消除的一個(gè)嚴重問(wèn)題。盡管如此，SynthalinA直到20世紀30年代初才退出臨床應用，而SynthalinB在德國的使用則一直持續到了20世紀40年代中期。

二甲雙胍誕生于1922年，愛(ài)爾蘭化學(xué)家Werner和Bell首先制備得到了這一化合物；數年后，人們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗驗證了其降糖活性，二甲雙胍在動(dòng)物體內也并未表現出毒性，但當時(shí)并未對其進(jìn)行人體試驗。與此同時(shí)，胰島素被發(fā)現并用于臨床，成為當時(shí)治療糖尿病的明星藥物，人們曾一度認為通過(guò)使用胰島素將徹底終結糖尿病，在這樣的情況下，二甲雙胍和其他胍類(lèi)衍生物自然很難得到研究者足夠的重視。

二甲雙胍的深入研究及其推廣

二甲雙胍重歸人們視野時(shí)，已經(jīng)又過(guò)去了近20年時(shí)間。1949年，菲律賓醫生Garcia認為二甲雙胍具有抗感染、抗病毒、抗瘧疾與退熱、止痛作用，并將其用于治療流感，同時(shí)發(fā)現其能夠降低患者血糖且未引起其他不良反應。

真正使二甲雙胍獲得重視的關(guān)鍵人物當屬法國糖尿病學(xué)家Sterne。他早年求學(xué)時(shí)曾研究過(guò)山羊豆堿的降血糖作用，1956年在法國醫藥公司AronLaboratories與Laennec醫院供職時(shí)就對雙胍類(lèi)藥物的降糖功效進(jìn)行了研究，1957年Sterne通過(guò)臨床試驗證實(shí)了二甲雙胍的降血糖功效，并為二甲雙胍起名為“Glucophage”，意為“噬葡萄糖者(Glucoseeater)”，此名稱(chēng)使用至今。這一成果很快引起了醫學(xué)界的關(guān)注，同年二甲雙胍開(kāi)始作為胰島素的替代藥物在法國上市用于治療T2DM，1958年二甲雙胍在英國獲得使用批準，1972年又成功在加拿大上市。就在此時(shí)，另外2種雙胍類(lèi)藥物開(kāi)始登場(chǎng)。1957年，美國維生素公司的Ungar、Freedman與Shapiro發(fā)現了苯乙雙胍(Phenformin)，并報道了其降血糖效果的臨床試驗結果；1958年Mehnert與Seitz報道了丁雙胍(Buformin)的研究結果。美國汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司很快將苯乙雙胍推上市場(chǎng)，商品名為DBI，而丁雙胍也在德國成功上市，商品名為Silubin。由于苯乙雙胍降糖效果較強，因此風(fēng)靡一時(shí)，相比之下二甲雙胍僅在法國得到應用，當時(shí)并未獲得更多關(guān)注。1968年，美國大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計劃的結果顯示，苯乙雙胍可增加心血管疾病的病死率，70年代苯乙雙胍導致乳酸中毒的風(fēng)險被美國科學(xué)家發(fā)現，其并發(fā)癥致死率很高，從1973年起苯乙雙胍的銷(xiāo)量開(kāi)始減少，1976年美國FDA對苯乙雙胍提出退市建議，并于1977年正式啟動(dòng)法律程序，至1978年底苯乙雙胍在美國退市。由于同為雙胍類(lèi)化合物，二甲雙胍也受到了這一不良反應事件的嚴重影響，再次陷入了艱難處境之中。

當人們對二甲雙胍還持有偏見(jiàn)的時(shí)候，關(guān)于這一藥物認知的最終改變已經(jīng)伴隨著(zhù)科學(xué)思維的變革悄然而生。當前，循證醫學(xué)的觀(guān)念深入人心，其思想的實(shí)踐為科學(xué)研究與臨床治療提供了大量的實(shí)證依據，不僅極大地影響了世界各國的與科研、醫療活動(dòng)與衛生決策，也使人們對疾病、藥物與醫療的認識發(fā)生了革命性的改變。雖然循證醫學(xué)的概念20世紀90年代才正式被提出，但是一些長(cháng)時(shí)間、大樣本、多中心、隨機對照的大型臨床研究其實(shí)在此前很早就已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行了。

一般認為，循證醫學(xué)方法完整應用于臨床實(shí)踐研究的起步標志之一就是在糖尿病研究領(lǐng)域著(zhù)名的“英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)”計劃，這項計劃由英國牛津大學(xué)Turner教授與Holman教授主持，從1976年開(kāi)始設計籌備，于1977年正式啟動(dòng)，對英國23個(gè)臨床試點(diǎn)5102名T2DM患者(發(fā)表研究報告中選取患者人數為3867)進(jìn)行了研究，整個(gè)過(guò)程至1997年結束，共持續20年，是迄今為止時(shí)間最長(cháng)的一次醫學(xué)研究，也是糖尿病治療研究乃至人類(lèi)醫學(xué)史上一座劃時(shí)代的里程碑。1998年，UKPDS官方報告在英國著(zhù)名醫學(xué)雜志《柳葉刀》(Lancet)上發(fā)表，其中通過(guò)大量的臨床實(shí)驗充分肯定了二甲雙胍的降血糖作用，同時(shí)其心血管保護效果也得到證實(shí)。這一報告為此后世界范圍內糖尿病的防治規范和指南的制定帶來(lái)了深遠的影響，也推動(dòng)二甲雙胍成為治療T2DM的一線(xiàn)藥物。1994年，美國FDA批準二甲雙胍用于治療T2DM，1995年由百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibbCo.)生產(chǎn)正式在美國上市。

結語(yǔ)

2017年正值二甲雙胍上市60周年，當拋開(kāi)“經(jīng)典藥物”、“金標準”這些光環(huán)，僅是循著(zhù)時(shí)間的脈絡(luò )重新審視二甲雙胍這一藥物的發(fā)展歷程也會(huì )給科研工作者帶來(lái)思考與啟示。

在經(jīng)驗醫學(xué)時(shí)代，人們從長(cháng)期實(shí)踐中發(fā)現了山羊豆的藥用功效，隨著(zhù)近代天然藥物化學(xué)與生物學(xué)的發(fā)展，山羊豆堿這一單體化合物又被提取獲得，它與胍類(lèi)化合物的降血糖作用也隨后得到了證實(shí)。雖然二甲雙胍不是直接源于自然界的天然產(chǎn)物，但是如果沒(méi)有人們對天然產(chǎn)物山羊豆堿的研究積累與長(cháng)期關(guān)注，可能就沒(méi)有20世紀初胍類(lèi)化合物的研究熱潮，二甲雙胍作為衍生物而問(wèn)世及此后的研發(fā)與上市也就更無(wú)從談起。天然產(chǎn)物來(lái)源廣泛、結構復雜，其中蘊藏著(zhù)豐富的活性與多樣的藥用可能，作為自然界對人類(lèi)的饋贈，天然產(chǎn)物即使不能直接成為藥物，也往往能啟發(fā)研究者的思維，給他們指導方向，從另一角度為科研提供重要幫助。通過(guò)結構修飾、化學(xué)合成等手段得到天然產(chǎn)物衍生化合物，也是獲得理想藥物的常用手段，從山羊豆到二甲雙胍的研究歷程就是一個(gè)很好的例證。

二甲雙胍的發(fā)展歷程時(shí)間線(xiàn)

在二甲雙胍的發(fā)展歷史上，臨床試驗的研究結果扮演了重要的角色。正是1957年Sterne的臨床試驗結果促成了二甲雙胍的上市，又是UGDP等臨床研究結果使其受到了雙胍類(lèi)藥物不良反應報道的波及，而最終使二甲雙胍得到肯定的也是UKPDS的大量臨床試驗結果。這些由各國政府相關(guān)部門(mén)組織的長(cháng)時(shí)間、大樣本的臨床研究，是醫學(xué)從經(jīng)驗階段發(fā)展到循證階段的必然產(chǎn)物，其重要成果之一就是讓二甲雙胍這樣安全有效的藥物得到真正的認可。