新靶點(diǎn)NMDA治療抑郁癥：強生esketamine如何能帶來(lái)新希望？

2018-05-17 來(lái)源：藥渡標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：NDMA受體調節是抑郁癥的一種新機制。在過(guò)去的十年中，研究人員越來(lái)越相信谷氨酸的失調在抑郁癥中起著(zhù)重要作用。谷氨酸是一種通過(guò)NMDA的神經(jīng)遞質(zhì)。

美國醫藥巨頭強生(JNJ)近日公布了抗抑郁新藥esketamine2個(gè)III期臨床研究的數據，盡管結果并不像許多人所希望看到的那么強烈，但仍傳遞出了一些令人鼓舞的信號，靶向NMDA受體的其他藥物開(kāi)發(fā)商也可能從這一結果中得到安慰，畢竟強生的數據為NMDA受體調制機制治療抑郁癥提供了首個(gè)III期臨床驗證。

esketamine和其他類(lèi)似候選藥物的希望在于它們與氯胺酮(ketamine)的相似性。氯胺酮在低劑量時(shí)就表現出非常迅速的抗抑郁作用。而傳統的抗抑郁藥是通過(guò)5-羥色胺系統發(fā)揮作用，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，這類(lèi)藥物可能需要服用數周才能發(fā)揮作用，大部分患者甚至沒(méi)有反應。因此，在抑郁癥治療領(lǐng)域，對起效更快的藥物(例如在自殺患者中)以及具有新作用機制的藥物存在著(zhù)迫切的醫療需求，以用于需要不同治療選擇的各類(lèi)患者。

新靶點(diǎn)

NDMA受體調節是抑郁癥的一種新機制。在過(guò)去的十年中，研究人員越來(lái)越相信谷氨酸的失調在抑郁癥中起著(zhù)重要作用。谷氨酸是一種通過(guò)NMDA的神經(jīng)遞質(zhì)。NMDA受體系統已被認為是認知功能和神經(jīng)退行性變的一個(gè)因素，而Namenda(美金剛，通用名：mematine)作為一種NMDA拮抗劑，早在2003年已獲得美國FDA批準治療中度至重度阿爾茨海默型癡呆癥。

在抑郁癥中，據認為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強突觸連接。氯胺酮就是通過(guò)這種機制發(fā)揮作用，但它的精神錯覺(jué)特性(例如，可導致解離和幻覺(jué))限制了其在醫療實(shí)踐中的使用。

對氯胺酮潛能的認識促使了醫藥界尋找具有不同副作用譜但同樣快速起效的相似化合物。

迄今為止，在這方面，強生進(jìn)展最快，該公司正在對esketamine開(kāi)展一個(gè)大規模的臨床項目。esketamine是氯胺酮的鏡像異構體，但最大的問(wèn)題在于其差異是否足以消除后者的副作用。氯胺酮是一種常見(jiàn)麻醉藥，同時(shí)也是臭名昭著(zhù)的派對毒品(俗稱(chēng)K粉)。目前，氯胺酮已被標簽外用藥治療抑郁癥，并且在近年來(lái)有逐漸流行的趨勢；然而，這一做法也存在著(zhù)很大風(fēng)險，其中最常見(jiàn)也是最不容忽視的問(wèn)題便是精神副作用。

上周在美國精神病學(xué)會(huì )年度會(huì )議上發(fā)布的數據顯示，esketamine仍存在揮之不去的疑慮：解離(dissociation)是該藥報告的最常見(jiàn)不良事件之一，盡管發(fā)生率不足10%。另外，藥物療效仍然是一個(gè)大問(wèn)題，在所報告的2個(gè)研究中，只有TRANSFORM-2研究達到了主要終點(diǎn)。同樣令人擔憂(yōu)的是，該研究在首個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)未達到顯著(zhù)性差異。第2個(gè)研究TRANSFORM-3在老年抑郁癥患者中開(kāi)展，在主要終點(diǎn)方面雖具有臨床意義，但未達到顯著(zhù)性差異。

強生堅持認為，這些研究表明esketamine能夠產(chǎn)生快速起效的作用。之前，美國FDA已授予該藥2個(gè)突破性藥物資格，一個(gè)是治療難治性抑郁癥，另一個(gè)是治療伴有緊迫自殺風(fēng)險的重度抑郁癥。

強生似乎認為esketamine能夠說(shuō)服監管機構。目前，該藥臨床項目中的其他研究仍在進(jìn)行中，有可能在今年下半年提交上市申請文件。但問(wèn)題是FDA是否想要看到更多的證據。

在研NMDA項目

在NMDA拮抗劑領(lǐng)域，艾爾建是最接近強生的競爭對手，該公司的藥物repastinel目前處于2個(gè)III期臨床研究中，預計將在明年獲得數據。repastinel的作用與esketamine略有不同，前者阻斷的是NMDA受體上的甘氨酸結合位點(diǎn)。艾爾建認為這將帶來(lái)更為良性的副作用。不過(guò)2種藥物用藥途徑不同rapastinel通過(guò)注射給藥，而esketamine通過(guò)鼻內噴劑給藥，具有較大優(yōu)勢。

除了艾爾建之外，位于美國加利福尼亞的Vistagen公司開(kāi)發(fā)的一款藥物AV-101也是靶向NMDA受體上的甘氨酸結合位點(diǎn)，該公司在上個(gè)月啟動(dòng)了一個(gè)大型II期臨床研究Elevate，預計將在明年初獲得數據。

其他一些公司通過(guò)另一個(gè)受體亞基NR2B實(shí)現NMDA調制。例如CERC-301，該藥最初由默沙東發(fā)現，但因種種原因被放棄，之后被Cerecor公司接手，而該藥似乎是Cerecor公司唯一一款在研藥物，盡管該公司最近已將研發(fā)重點(diǎn)轉向了罕見(jiàn)神經(jīng)疾病。之前的2個(gè)II期研究顯示，CERC-301未能建立治療窗口，但安全性卻很好。其他靶向NR2B的一些藥物也失敗了，其中包括輝瑞的traxoprodil，該藥幾年前因心臟安全問(wèn)題被擱置，從目前的情形看來(lái)，靶向NR2B實(shí)現NMDA調制這一方法似乎已經(jīng)后繼乏力。

因此，強生所面對的主要競爭者只有艾爾建和Vistagen。2家公司都將于明年公布數據，而2家公司都希望能獲得更強的療效和更少的副作用。至少esketamine已經(jīng)遙遙領(lǐng)先，針對一款新上市的口服抗抑郁藥已經(jīng)獲得了一個(gè)積極的關(guān)鍵III期研究成果，從這一點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，還是esketamine還是很值得期待的。

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