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不可思議!II型糖尿病或起源于特殊蛋白的堆積,可以像朊病毒一樣傳播

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)   標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:在糖耐量試驗中,小鼠接受了1g/kg體重劑量的葡萄糖注射。不出意外的,這些小鼠表現也很糟糕,它們的血糖飆升到了未注射時(shí)的2.5倍,而在2個(gè)小時(shí)的時(shí)間內也未能恢復到原來(lái)的水平,這表明它們的胰島素分泌確實(shí)受到了影響。

今天,《科學(xué)》雜志官網(wǎng)上刊登了一則新聞:糖尿病可以像瘋牛病一樣傳播嗎?[1]啥?瘋牛病?這是說(shuō)糖尿病是一種“傳染病”?也太嚇人了吧!

奇點(diǎn)糕再定睛一看,科學(xué)家們的意思好像不是如此“淺薄”,這個(gè)研究是由德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心McGovern醫學(xué)院的ClaudioSoto教授團隊完成的,發(fā)表在《JournalofExperimentalMedicine》雜志上[2]。
 
過(guò)去的研究發(fā)現,超過(guò)90%的II型糖尿病患者胰島內都有一種錯誤折疊的蛋白積聚,這種蛋白被命名為“胰島淀粉樣多肽(IAPP)”[3]。之后的多個(gè)研究表明,IAPP基因的突變以及IAPP的錯誤折疊和積聚與胰島β細胞數量和功能的喪失、高血糖還有糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)[4,5,6],但是其中的因果關(guān)系一直沒(méi)有被確定。
 
而這次,Soto教授發(fā)現,IAPP像一粒“種子”一樣,當它從II型糖尿病小鼠中轉移入其他小鼠體內后,會(huì )“生根發(fā)芽”,最終使其他小鼠也患上II型糖尿病!Soto教授認為,這與引發(fā)瘋牛病的朊病毒有著(zhù)異曲同工之處,當牛吃了被感染的肉或骨髓制成的飼料或是人吃了被感染的牛肉后,朊病毒就會(huì )被“傳遞”,潛伏在體內增殖,感染牛或是人[1]。
 
所以說(shuō),這個(gè)研究并不是提醒我們II型糖尿病一定會(huì )以食物攝入或是血液傳播的方式傳播,而是意味著(zhù),IAPP可能作為糖尿病的“源頭”,在細胞與細胞、胰島與胰島之間傳播,導致疾病的發(fā)生和發(fā)展。這是一個(gè)新的致病途徑,也可能會(huì )為II型糖尿病的研究打開(kāi)一個(gè)全新的領(lǐng)域。
 
在研究中,研究人員首先將人的IAPP基因轉入小鼠體內,讓小鼠可以過(guò)表達人的IAPP(hIAPP)。研究人員觀(guān)察到IAPP的積累一開(kāi)始很少,而且只在細胞內,但后來(lái)積累越來(lái)越多,也漸漸發(fā)展到了細胞外。到了12月齡的時(shí)候,這些小鼠出現了胰島病理變化和一系列的糖尿病癥狀:大量淀粉樣物質(zhì)的積聚、嚴重的高血糖和胰島素分泌的減少。
 
研究人員將這些糖尿病小鼠的胰島分離出來(lái),接下來(lái)他們找了3周齡的轉入了hIAPP基因的小鼠,這些年輕小鼠并不存在IAPP的積聚,研究人員同樣分離了它們的胰島,將其與1%或是0.1%的糖尿病小鼠的胰島提取物共同培養7天。7天后,研究人員發(fā)現這些小鼠都出現了IAPP的積聚,而沒(méi)有加入任何提取物或是加入了普通小鼠胰島提取物的則沒(méi)有出現積聚。
 
由上至下依次為0.1%的糖尿病小鼠胰島提取物、1%的糖尿病小鼠胰島提取物、不添加任何物質(zhì)以及1%的普通小鼠胰島提取物。DAPI染色觀(guān)察到的為細胞,Thioflavin染色的熒光部分為IPPA積聚
 
為了更好的模擬人類(lèi)的情況,研究人員從非II型糖尿病患者的尸體中獲取了他們的胰島,這些人的IAPP表達量正常,沒(méi)有錯誤折疊和積聚,當它們與糖尿病小鼠的胰島提取物共培養后也出現了IAPP的積聚!而如果用特異性IAPP抗體處理糖尿病小鼠的胰島,使IAPP被免疫耗竭后,再進(jìn)行共同培養就不會(huì )出現積聚現象。
 
有了這些體外實(shí)驗“打底”,研究人員接下來(lái)進(jìn)行了小鼠的體內實(shí)驗,希望能驗證小鼠確實(shí)會(huì )出現符合II型糖尿病的相關(guān)癥狀。他們給3周齡的hIAPP轉基因小鼠腹腔注射了100μl,10%的糖尿病小鼠胰島提取物,分別在第5、8、10和20周齡時(shí)觀(guān)察它們IAPP積聚的情況。
 
結果顯示,從第8周齡開(kāi)始,小鼠胰島內有了極少量的IAPP,隨著(zhù)時(shí)間推移逐漸增加,到了第20周齡時(shí),胰島內的IAPP已經(jīng)是廣泛存在,呈現典型的II性糖尿病發(fā)病的堆積狀態(tài)。與注射普通小鼠胰島提取物相比,糖尿病小鼠的胰島提取物極大地加速了IAPP的積聚。
 
從左至右為第5、8、10和20周齡時(shí)注射糖尿病小鼠胰島提取物(Tg/Tg)和注射普通小鼠胰島提取物(Tg/WT)IAPP積聚(綠色熒光)的對比
 
那么小鼠們的“外在表現”又如何呢?研究人員觀(guān)察到,在第8周開(kāi)始出現IAPP積聚后,小鼠的空腹血糖水平就開(kāi)始了“超標之路”,第20周時(shí)最高的更是超過(guò)了350mg/dl(空腹血糖超過(guò)126mg/dl就可以判斷為糖尿病了)。這些小鼠中超過(guò)70%都患上了高血糖癥(血糖水平>250mg/dl)。
 
在糖耐量試驗中,小鼠接受了1g/kg體重劑量的葡萄糖注射。不出意外的,這些小鼠表現也很糟糕,它們的血糖飆升到了未注射時(shí)的2.5倍,而在2個(gè)小時(shí)的時(shí)間內也未能恢復到原來(lái)的水平,這表明它們的胰島素分泌確實(shí)受到了影響。
 
接下來(lái),研究人員還對小鼠的胰島進(jìn)行了形態(tài)學(xué)檢查。它們發(fā)現小鼠的胰島形態(tài)發(fā)生了改變,由于β細胞的大量死亡,α和δ細胞大量增加。與注射了普通小鼠胰島提取物的轉基因小鼠相比,β細胞在胰島中占據的面積減少了至少60%,與普通小鼠相比更是超過(guò)75%!
 
這些實(shí)驗結果提示我們,在有合適的“土壤”條件下,播種一顆IAPP的“種子”,它就會(huì )逐漸長(cháng)大、擴散,最終導致β細胞的喪失和一系列糖尿病癥狀的出現。
 
雖然已經(jīng)觀(guān)察到了這些讓人感到震驚的結果,但是研究人員還是認為不夠“嚴謹”,因為給小鼠注射的胰島提取物中還含有除了IAPP外的其他組分,萬(wàn)一它們也會(huì )對小鼠的胰島造成影響呢?于是研究人員使用合成的純IAPP再次進(jìn)行了體外和體內實(shí)驗。
 
幾乎沒(méi)有什么懸念,他們得到了和前面兩組實(shí)驗相似的結果。而且研究人員還使用從阿爾茨海默氏病患者大腦中取得的Tau蛋白和細菌來(lái)源的淀粉樣蛋白microcin進(jìn)行了實(shí)驗,與IAPP相比,這兩種蛋白都不會(huì )讓小鼠發(fā)展為糖尿病。并且,通過(guò)排查,除了胰臟,小鼠的心、肝、腎和骨骼肌中都不會(huì )有IAPP的積聚,這說(shuō)明,IAPP對胰島的傷害是具有“特異性”的。
 
研究人員表示,他們的研究提供了IAPP錯誤折疊并積聚在II型糖尿病中的重要作用,因為在沒(méi)有其他影響因素,如高脂飲食、肥胖或胰島素信號傳導中斷的情況下,它的存在足以誘導糖尿病的發(fā)生[7]。
 
此外,他們認為這個(gè)研究成果的重要性不僅僅局限于了解疾病的起源和進(jìn)程,還為防止疾病的發(fā)展和治療提供了新的靶點(diǎn),例如防止IAPP積聚或是清除IAPP積聚物的藥物可能會(huì )阻止所在胰島的損傷,也防止積聚物擴散到其它胰島,幫助控制、穩定患者的病情。
 
Soto教授透露,下一步他們想要研究糖尿病是否可以通過(guò)已知的朊病毒傳播方式,如輸血或是器官移植來(lái)傳播[1],盡管在器官移植后發(fā)生糖尿病[8]已經(jīng)有過(guò)一些報道了,但是是否是通過(guò)IAPP卻是完全未知的。而且他表示,如果資金支持允許的話(huà),他們還希望能繼續進(jìn)行非人類(lèi)的靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗,這對于將這一原理投射到人體內會(huì )起到重要的作用。
 
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