美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)2018年度會(huì )議，于當地時(shí)間4月14-18日在美國芝加哥市舉行。成立于1907年的AACR是當今世界腫瘤研究領(lǐng)域最權威的機構，AACR的年會(huì )也是腫瘤研究與治療領(lǐng)域最重要的全球性會(huì )議，今年更是吸引了超過(guò)2萬(wàn)名來(lái)自世界各地的參會(huì )者。

AACR的主會(huì )議演講(PlenarySession)作為AACR年會(huì )的核心部分，在腫瘤研究最熱門(mén)的領(lǐng)域，僅邀請少數頂尖科學(xué)家做主題報告，此前一直難見(jiàn)華人學(xué)者的身影。

在本屆AACR年會(huì )，來(lái)自美國哈佛大學(xué)及Dana-Farber癌癥研究所的劉小樂(lè )教授(Dr.ShirleyLiu)成為AACR歷史上首位在主會(huì )議上發(fā)表演講的華人女性科學(xué)家。此前曾在2016年發(fā)表大會(huì )上演講的華人是CRISPR基因編輯技術(shù)的主要發(fā)明人，麻省理工學(xué)院的張鋒教授。

近幾年來(lái)，腫瘤免疫治療技術(shù)和藥物(Immuno-Oncology,IO)有了突破性進(jìn)展，而與此同時(shí)，對于腫瘤免疫機制理解的不足，也導致了一些免疫治療藥物臨床試驗的失敗。對此，腫瘤免疫基因組學(xué)(immunogenomics)上的大數據挖掘作為解決該問(wèn)題的突破口，現已成為腫瘤免疫領(lǐng)域的重要熱點(diǎn)。

身為國際腫瘤免疫基因組學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，哈佛大學(xué)華人教授劉小樂(lè )受到AACR大會(huì )邀請，演講主題為“Miningandintegratinglarge-scaletumormolecularprofilestoinformcancerimmunologyandimmunotherapy”。

劉小樂(lè )教授將大規模公共轉錄組學(xué)數據挖掘，應用于癌癥免疫研究與癌癥免疫治療的新發(fā)現。為深入理解大數據挖掘和腫瘤免疫基因組學(xué)(immunogenomics)在免疫治療研發(fā)中的關(guān)鍵作用，筆者對演講內容作了如下總結。

劉小樂(lè )教授的演講中，以轉錄組RNA-seq大數據為基礎，介紹了她的團隊開(kāi)發(fā)的三項重要算法研究成果，分別是TIMER、TRUST和TIDE，從三個(gè)維度理解腫瘤免疫基因組學(xué)(immunogenomics)在腫瘤免疫治療中的應用。

TIMER算法精準確定腫瘤組織內免疫細胞浸潤度

TIMER算法是指“TumorImmuneEstimationResource”，能夠從RNA-seq表達譜數據中，檢測和量化腫瘤組織中免疫細胞浸潤的情況，由此來(lái)確定腫瘤細胞-免疫細胞之間的關(guān)系。

劉教授團隊分析了TCGA數據庫中上萬(wàn)個(gè)個(gè)表達譜數據，利用TIMER算法來(lái)精準量化免疫細胞浸潤的豐度,發(fā)現和病人臨床信息的相關(guān)性。還發(fā)現TIM3基因在一些腎癌腫瘤中，同時(shí)在腫瘤和T細胞都有高表達的情況，因此建議在TIM3抗體用藥時(shí)，針對這一現象在臨床病人的選擇上有所考慮。

TRUST算法精準鑒定腫瘤組織中的免疫組庫

腫瘤中浸潤的T細胞和B細胞，在腫瘤免疫反應中有重要作用，但是以前從腫瘤里描繪免疫組庫是又貴又費樣品的實(shí)驗技術(shù)。劉教授團隊開(kāi)發(fā)了TRUST算法(TCRReceptorUtilitiesforSolidTissue)，可以從腫瘤RNA-seq數據中直接計算出免疫組庫信息。

首先，對30種癌癥的上萬(wàn)個(gè)表達譜數據進(jìn)行挖掘后，鑒定得到了超過(guò)兩百萬(wàn)種腫瘤浸潤T細胞受體(TCR)的序列。然后，在對于B細胞受體(BCR)的研究中，團隊發(fā)現了三千多萬(wàn)個(gè)抗體序列，揭示了腫瘤抗體進(jìn)化的強選擇性，并且確定了IgG1/3在B細胞介導的腫瘤免疫中有至關(guān)重要的作用。

TRUST算法使我們能夠高通量地精準鑒定出腫瘤組織中T細胞受體和B細胞受體抗體的多樣性，預示著(zhù)大數據挖掘能用于鑒定腫瘤抗原特異性T細胞受體和抗體，并以此為基礎找到新的免疫治療生物標記和藥物。

TIDE算法有效地預測病人對免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效

作為腫瘤免疫治療的明星藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最主要的缺陷是僅僅對少數病人有效。因此找到準確的生物標志物(biomarker)，對判別藥物的對病人的有效性和優(yōu)化藥物的臨床試驗都是至關(guān)重要的。

劉小樂(lè )教授介紹了她的團隊開(kāi)發(fā)的TIDE算法（TumorImmuneDysfunctionandExclusion），通過(guò)對上百組不同腫瘤表達譜的綜合分析，找到生物標志物來(lái)預測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

TIDE算法的精髓是在免疫熱腫瘤里判斷T細胞是否衰竭，而在免疫冷腫瘤里判斷是否有三種抑制T細胞浸潤的細胞，因為這兩類(lèi)病人不太容易獲益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療。在最近發(fā)布的免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗中，TIDE預測效果要顯著(zhù)優(yōu)于現有的生物標志物，而且可以預測病人生存期。

劉教授在演講中闡述通過(guò)這三個(gè)算法在腫瘤表達譜數據的有效挖掘，能夠精準地獲得大量腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫的關(guān)鍵信息，從而指導免疫治療。

同時(shí)，劉教授還介紹了最近由美國衛生部（NIH）發(fā)起的加速癌癥免疫治療研究的“癌癥登月計劃（CancerMoonshot）”項目。本項目由腫瘤免疫和大數據領(lǐng)域的頂尖科學(xué)家組成，并與11家業(yè)界領(lǐng)先的生物制藥企業(yè)強強聯(lián)手。

劉小樂(lè )教授團隊將在未來(lái)5年中，負責該項目的腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗數據整合分析與大數據挖掘工作，目標是找到對癌癥病人進(jìn)行免疫治療的最佳方案。

最后，劉教授展望未來(lái)，認為靶向藥物、免疫藥物和表觀(guān)遺傳藥物作用在不同機理，將它們合理組合，很有潛力提高癌癥治療效果。隨著(zhù)高通量測序成本不斷降低，腫瘤測序、CRISPR篩選和大數據挖掘的有效應用，將會(huì )針對每個(gè)病人的腫瘤找到個(gè)體化的最佳藥物組合，真正做到癌癥精準治療而攻克癌癥。