200年前，英國的一位外科醫生JamesParkinson發(fā)表了一篇關(guān)于“震顫麻痹病”的論文，60年后，為了紀念他，這種疾病被命名為“帕金森病”。一直以來(lái)，科學(xué)家們在研究治療方法時(shí)，都著(zhù)眼于“腦”，除了發(fā)明可以激活腦中神經(jīng)元的藥物，大膽的科學(xué)家更是用上了電場(chǎng)直接刺激大腦的方法。在所有人都覺(jué)得“方向無(wú)比正確，只是需要時(shí)間”的時(shí)候，來(lái)自德國法蘭克福大學(xué)的HeikoBraak教授突然給了研究人員們“一記棒喝”：帕金森病的源頭不一定只在大腦中，它還存在于腸道里[1]！

　　在2003年的時(shí)候提出這樣一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，這意味著(zhù)可能近200年來(lái)，許多科學(xué)家們的研究方向都“跑偏了”，這在當年的學(xué)術(shù)界簡(jiǎn)直是“平地一聲雷”。毫不意外，這個(gè)觀(guān)點(diǎn)在當時(shí)受到了許多抨擊。最重要的是，Braak教授給出的依據是在疾病初期，患者的消化系統就出現了問(wèn)題，而他也沒(méi)有其他更加有力的證據來(lái)佐證他的觀(guān)點(diǎn)。

　　12月1日，加州理工學(xué)院的SarkisMazmanian教授在國際頂級期刊《細胞》雜志上發(fā)表了一篇文章[2]。作為文章的通訊作者，他表示“我們首次從生物學(xué)機制層面發(fā)現了腸道微生物與帕金森病的聯(lián)系，通俗的說(shuō)，研究表明，這個(gè)疾病的起源可能不僅僅是在大腦中，在腸道中也有一部分。同時(shí)，這一發(fā)現對于帕金森的治療，會(huì )是一個(gè)信號式的轉變，它帶來(lái)了全新的方向和可能性。”

　　帕金森病的發(fā)病原因是α-突觸核蛋白（αSyn）在大腦內過(guò)量堆積，多巴胺神經(jīng)元死亡，調控運動(dòng)、情緒等功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)——多巴胺（DA）分泌減少。因此，帕金森病人會(huì )出現肌肉僵硬，“抖如篩糠”等癥狀。在治療中，醫生們往往專(zhuān)注于提高大腦中多巴胺的水平，但是治療的效果是有限的，時(shí)間越長(cháng)，藥物的副作用越明顯，療效也越來(lái)越弱。

　　鑒于已經(jīng)有研究發(fā)現了帕金森病患者的腸道微生物組成會(huì )發(fā)生改變[3]，而且，人體中其實(shí)有50%的多巴胺是由腸道產(chǎn)生的，所以研究人員們也逐漸將目光從“大腦”轉向“腸道”。這次新的研究，Mazmanian教授的團隊用三個(gè)實(shí)驗向我們表明了腸道微生物與帕金森病之間的聯(lián)系。

　　首先，研究人員準備了兩組αSyn蛋白過(guò)表達的小鼠，一組腸道菌群正常，一組則是無(wú)菌狀態(tài)。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的培養，兩組小鼠有了一些不同的表現。腸道微生物正常的小鼠腦中開(kāi)始有了蛋白質(zhì)的堆積，腦成像也顯示它們出現了腦損傷，研究人員還給它們做了一些帕金森病的測試，比如，從兩根柱子中間穿過(guò)、用爪子蹭掉自己鼻子上粘的膠水還有爬桿等等，但是這些小鼠的完成情況都不理想，它們不能準確地控制自己的動(dòng)作，還頻頻出現碰撞和摔跤。

　　相比之下，無(wú)菌小鼠的情況要好很多，盡管αSyn蛋白仍保持“高產(chǎn)”狀態(tài)，但是讓人驚訝地是，它們的大腦中卻沒(méi)有蛋白質(zhì)堆積的情況，在測試中也“毫無(wú)壓力”地完成了規定動(dòng)作。

　　接下來(lái)，研究人員給兩組小鼠喂食了同樣的短鏈脂肪酸，這些短鏈脂肪酸都是腸道微生物的代謝產(chǎn)物。他們希望通過(guò)模擬腸道微生物的正常代謝，觀(guān)察無(wú)菌小鼠會(huì )不會(huì )出現類(lèi)似帕金森病的癥狀。結果如他們所預料的，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的喂養后，無(wú)菌小鼠，出現了和腸道菌群正常小鼠同樣的癥狀，這說(shuō)明，腸道微生物產(chǎn)生的一些化學(xué)物質(zhì)起到了“惡化作用”。

　　第三個(gè)實(shí)驗中，研究人員為了避免實(shí)驗室小鼠“腸道菌群過(guò)于理想化”的問(wèn)題，更好地模擬人腸道菌群的影響，就將健康人和帕金森病患者的糞便分別給αSyn過(guò)表達的無(wú)菌小鼠進(jìn)行了移植，而獲得了帕金森病患者腸道微生物的小鼠的癥狀，明顯比移植了健康人菌群的小鼠要嚴重。對于這個(gè)結果，Mazmanian教授認為已經(jīng)足夠有說(shuō)服力，它意味著(zhù)帕金森患者的腸道菌群中存在某些特定種類(lèi)的細菌，它們是與αSyn“攜手”導致發(fā)病的罪魁禍首。

　　同時(shí)，文章的第一作者TimothySampson提醒，他們在實(shí)驗中使用高濃度的抗生素對患病小鼠進(jìn)行了治療。雖然小鼠的病情得到了緩解，但是長(cháng)期、高強度的抗生素治療顯然是不明智的，會(huì )導致其他免疫和代謝功能的紊亂，所以抗生素療法不能作為常規療法來(lái)治療帕金森病。

　　在實(shí)驗中，研究人員觀(guān)察到，移植了健康人和帕金森患者腸道微生物的兩組小鼠中，有十幾個(gè)屬的腸道微生物存在不同，且同樣發(fā)病的小鼠，它們之間微生物的差異也是不完全一樣的。但是要把它們精確地鑒定到種，分析究竟是哪些微生物真正起著(zhù)作用，哪些微生物只是“意外的發(fā)生了變化”，還要依賴(lài)于后續大量的工作，這也是研究人員們接下來(lái)的研究?jì)热葜弧Ｋ麄兿Ｍ@些微生物或者是它們的代謝物能成為將來(lái)治療中的一個(gè)“靶點(diǎn)”，實(shí)現帕金森病的“精準治療”。

　　對于這個(gè)目標，Mazmanian教授一直在努力，為此，他還一手創(chuàng )辦了AxialBiotherapeutics公司，在周二剛剛完成了1915萬(wàn)美元的融資，用來(lái)開(kāi)發(fā)利用腸道微生物治療神經(jīng)系統疾病的新療法[4]。無(wú)論是公司的發(fā)展，還是這次的研究，Mazmanian教授都顯得信心滿(mǎn)滿(mǎn)，“任何藥物的發(fā)明，從小鼠到人類(lèi)都要經(jīng)歷很長(cháng)的時(shí)間、很復雜的實(shí)驗，但是我們已經(jīng)邁出了長(cháng)遠目標的第一步，我們發(fā)現了神經(jīng)退行性疾病在腸-腦間的聯(lián)系，我們會(huì )繼續努力，找出新的，安全有效的藥物。”