神經(jīng)內分泌異常在帕金森病患者中很常見(jiàn)，包括褪黑激素分泌障礙、血糖紊亂、胰島素抵抗、骨代謝異常以及體重變化。這些問(wèn)題與帕金森病中的多種非運動(dòng)癥狀相關(guān)，并且可對患者預后造成重要影響。本文對帕金森病患者的神經(jīng)內分泌異常進(jìn)行了系統的概述，并提供了一些應對方案的研究進(jìn)展。

　　晝夜節律異常和睡眠障礙

　　晝夜節律的協(xié)調是保持患者身體和精神健康的一個(gè)基本要素。晝夜節律的破壞可以造成一系列不良后果，包括代謝和免疫系統紊亂、腫瘤風(fēng)險上升、腎功能障礙、心血管疾病、認知功能障礙及精神和情緒障礙等。越來(lái)越多的證據表明，帕金森病（PD）患者晝夜節律的改變不僅會(huì )影響睡眠-覺(jué)醒周期調節，同樣會(huì )對非運動(dòng)癥狀造成影響。

　　目前的研究已有關(guān)于患者晝夜節律破壞的證據，并且確定了一些晝夜節律活動(dòng)標志物，包括生物鐘基因、褪黑激素、皮質(zhì)醇，這可能從多種層面反映了晝夜系統的破壞。雖然褪黑激素和光療法可能會(huì )對改善患者的晝夜節律和睡眠問(wèn)題有一定作用，但仍需要進(jìn)一步證據來(lái)證實(shí)。

　　褪黑激素

　　研究顯示，與安慰劑相比，使用高劑量褪黑激素（50mg/d）治療對總體夜間睡眠時(shí)間的改善作用十分有限，兩組之間只有10分鐘的差異，而低劑量褪黑激素組（5mg/d）對睡眠的影響更小，只得到了患者主觀(guān)睡眠質(zhì)量的改善。另一項研究則顯示，3mg/d的褪黑激素可以讓患者主觀(guān)睡眠質(zhì)量得到改善，但多導睡眠圖檢測結果沒(méi)有顯著(zhù)差異。

　　基于相關(guān)研究的結果，運動(dòng)障礙協(xié)會(huì )發(fā)布的共識認為，目前沒(méi)有足夠的證據推薦常規使用褪黑激素治療PD患者的失眠問(wèn)題，仍需大樣本、長(cháng)時(shí)間的大型研究對此問(wèn)題進(jìn)行深入討論。

　　明亮光線(xiàn)療法

　　目前已有證據證實(shí)光療法可以治療情緒障礙，據此推測，光療法有助于恢復PD患者的晝夜節律。盡管已經(jīng)有研究報道了光療法對PD患者睡眠、情緒和運動(dòng)功能的改善作用，但相關(guān)研究較少，并且評估方案不同，因此難以得出確切的結論，需要使用標準化流程和嚴格的試驗設計進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以驗證這些結果。

　　糖尿病和糖代謝問(wèn)題

　　患者既往患有2型糖尿病可能是PD的一項危險因素，并且會(huì )對患者的病程造成影響，加速疾病進(jìn)展，加重運動(dòng)癥狀和認知功能障礙。具體的病理生理學(xué)機制仍然不明確，可能與線(xiàn)粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、氧化應激增加、異常蛋白質(zhì)聚集和代謝異常相關(guān)。針對2型糖尿病和PD共有的病理生理機制進(jìn)行深入研究，可能會(huì )帶來(lái)更有效的治療。

　　一項前瞻性觀(guān)察性研究表明，使用二甲雙胍和磺酰脲類(lèi)降糖藥的組合治療，似乎對糖尿病患者發(fā)生PD的風(fēng)險具有保護作用。噻唑烷二酮類(lèi)（例如吡格列酮和羅格列酮）則已經(jīng)在PD動(dòng)物模型中展現出了神經(jīng)保護潛能，一項回顧性隊列研究顯示，與其他抗糖尿病藥物相比，用噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療的糖尿病患者的PD發(fā)生率降低28%。

　　上述研究促成了一項大型、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，210名患者隨機分組至45mg/d吡格列酮、15mg/d吡格列酮或安慰劑組，以評估藥物對PD患者的潛在影響。然而，研究結果未能顯示對PD癥狀的顯著(zhù)獲益，因此作者得出結論，研究所用劑量的吡格列酮不能改變PD的臨床進(jìn)展。

　　不過(guò)，艾塞那肽的初步臨床結果帶來(lái)了一些希望。一項小樣本的開(kāi)放標簽隨機對照試驗結果顯示，與安慰劑相比，艾塞那肽可以改善PD患者運動(dòng)和認知相關(guān)癥狀。更大樣本的研究目前正在進(jìn)行中。

　　體重和能量代謝

　　PD患者體重下降是一個(gè)一直存在的問(wèn)題，而接受深部腦刺激（DBS）治療的PD患者，體重又呈現出過(guò)快的增加趨勢。這種體重波動(dòng)并非是PD并發(fā)癥繼發(fā)的能量消耗或進(jìn)食不平衡引起的。相比之下，中樞（主要是下丘腦）和外周的飲食調節機制發(fā)生破壞，這可能是PD患者體重波動(dòng)的原因。對于體重下降和因為DBS出現體重增加的患者，最好的建議是營(yíng)養治療。

　　目前只有少數的研究評估了營(yíng)養干預的療效，尚無(wú)足夠證據以提供更為具體的建議。不過(guò)當前已經(jīng)得到公認的是，營(yíng)養評估應該成為PD患者常規管理的一部分，并且膳食干預可以改善PD相關(guān)的體重異常。個(gè)體化的飲食管理可以改善PD患者的營(yíng)養狀況和生活質(zhì)量，同時(shí)有助于控制PD患者DBS術(shù)后的體重波動(dòng)。

　　此外，由于左旋多巴和氨基酸之間存在腸吸收競爭作用，目前已有關(guān)于注重蛋白質(zhì)控制的飲食建議，用于使用左旋多巴治療和運動(dòng)波動(dòng)的PD患者，在疾病早期對蛋白質(zhì)進(jìn)行干預會(huì )有更好的結果。不過(guò)目前沒(méi)有足夠的證據支持低蛋白飲食，長(cháng)此以往可能會(huì )誘發(fā)體重減輕和營(yíng)養缺乏。

　　骨質(zhì)疏松與骨代謝

　　PD患者的骨密度可降低，骨折風(fēng)險有所上升。除了疾病固有的運動(dòng)障礙因素可增加跌倒的風(fēng)險，骨代謝過(guò)程本身也遭到了破壞，包括維生素D缺乏和高同型半胱氨酸血癥。然而盡管PD相關(guān)骨折風(fēng)險問(wèn)題很?chē)乐兀趋澜】翟u估和管理并沒(méi)有得到足夠重視，也沒(méi)有臨床指南針對這一問(wèn)題提出解決措施。在此介紹一些可能會(huì )有幫助的解決方案。

　　骨折風(fēng)險評估：可以使用骨折風(fēng)險評估工具（FRAX）等方法對患者的風(fēng)險進(jìn)行評估，必要時(shí)指導患者接受雙能X線(xiàn)吸收測量法（DEXA）以更準確地評價(jià)骨密度。

　　雙膦酸鹽：除非有證據支持PD患者抗骨質(zhì)疏松治療的DEXA閾值不同，否則使用一般人群的標準來(lái)對PD患者進(jìn)行雙磷酸鹽治療是合理的。目前已經(jīng)證實(shí)利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽有助于改善PD患者的骨密度，并降低髖部骨折的發(fā)生率。

　　維生素D：應當常規監測PD患者的維生素D水平，如果有所缺乏，則給予替代治療。維生素D補充和增加日曬均有助于改善維生素D缺乏，同時(shí)可以增加PD患者的骨密度，降低髖部骨折風(fēng)險。

　　非藥物治療：將包括運動(dòng)在內的非運動(dòng)治療與生活方式改變相結合，這種綜合療法應當作為PD患者整體護理的一部分。

　　小結

　　代謝和神經(jīng)內分泌異常在PD中是很常見(jiàn)的，并且具有重要的臨床意義。PD患者神經(jīng)內分泌異常的病理生理學(xué)機制仍需進(jìn)一步研究。更好地理解這些問(wèn)題的發(fā)病機制，有助于找出準確的生物標志物，從而開(kāi)發(fā)更有效的靶向干預措施和神經(jīng)保護藥物。

　　臨床醫生應該意識到患者的神經(jīng)內分泌異常，并將對這些異常的評估過(guò)程作為常規臨床實(shí)踐的一部分。通過(guò)對神經(jīng)內分泌異常和代謝紊亂進(jìn)行識別和治療，可以直觀(guān)地改善PD患者的生活質(zhì)量。