2015年度歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )（EASD）年會(huì )已落下帷幕，但在期間公布的EMPA-REG OUTCOME研究卻引發(fā)了熱烈的學(xué)界討論，本期我們邀請第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院鄒大進(jìn)教授就此話(huà)題展開(kāi)論述，聚焦鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑對心血管終點(diǎn)的影響。

　　降低糖尿病患者死亡風(fēng)險，二甲雙胍已不再是唯一的降糖藥

　　多部2型糖尿病管理國際指南均強調預防和減少心血管并發(fā)癥、最終改善患者全因死亡風(fēng)險的重要性。自里程碑式研究UKPDS后（二甲雙胍治療可降低患者微血管病變風(fēng)險，10 年隨訪(fǎng)結果顯示二甲雙胍組患者全因死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低27%），多年來(lái)并未有研究提示除二甲雙胍外的其他類(lèi)型降糖藥物可改善糖尿病患者心血管事件及死亡等硬終點(diǎn)，胰島素增敏劑羅格列酮甚至因心血管風(fēng)險而遭遇退市危機，因此事件美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布《2型糖尿病新降糖藥物心血管安全性評價(jià)行業(yè)指導》以期評估降糖藥物對心血管事件的影響。

　　近年來(lái)，隨著(zhù)DPP-4抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的上市，眾多新型口服降糖藥物都開(kāi)展臨床研究以評估其對心血管終點(diǎn)的影響，但結果卻顯示其未改善心血管結局。SAVOR、EXZAMINE、TECOS等眾多近期公布的在2型糖尿病合并心血管疾病患者中進(jìn)行的研究均未顯示以上類(lèi)型口服降糖藥物可降低患者死亡風(fēng)險或改善心血管事件結局，對心血管事件的影響為中性。

　　就在人們對除二甲雙胍外的降糖藥是否能降低心血管事件產(chǎn)生疑問(wèn)和失望時(shí),今年9月份召開(kāi)的EASD 年會(huì )上公布的EMPA-REGOUTCOME研究結果卻打破了數十年的沉寂：對于心血管風(fēng)險較高的2型糖尿病患者，在標準治療方案基礎上加用新型降糖藥物SGLT2抑制劑恩格列凈可顯著(zhù)降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中復合終點(diǎn)發(fā)生率達14%，其中心血管死亡降低38%，因心力衰竭（心衰）住院率降低35%。相較于DPP-4抑制劑等藥物在心血管終點(diǎn)方面的非劣效性結果，SGLT2抑制劑此次在EMPA-REGOUTCOME 研究中的表現無(wú)疑是值得學(xué)界欣喜的，該研究被眾多學(xué)界人士稱(chēng)為繼UKPDS后的又一里程碑研究。

　　追根溯源，SGLT2抑制劑減少心血管事件及死亡風(fēng)險的機制分析

　　50%以上的2型糖尿病患者的死亡是由心血管疾病導致。深入探究SGLT2抑制劑的作用機制可發(fā)現，其降糖作用不依賴(lài)于胰島素分泌，因此應用時(shí)的低血糖風(fēng)險極低，而低血糖的發(fā)生與心血管事件增加密切相關(guān)。更為重要的是，除持久控制血糖外，SGLT2抑制劑還被證實(shí)可改善多種心血管危險因素，這可能是其降低心血管死亡風(fēng)險的重要原因。如腎臟對葡萄糖重吸收減少、尿糖排泄增加，可導致能量負平衡、體重減輕；藥物可降低血壓，原因尚不完全明確，可能與適度利尿、減輕體重和潛在排鈉作用有關(guān)；此外，此類(lèi)藥物還可改善血脂等。

　　由上述機制可見(jiàn)，降低心血管死亡風(fēng)險可能是SGLT2抑制劑的基本效應，期待其他SGLT2抑制劑的研究有與恩格列凈的類(lèi)似效應。許多2型糖尿病患者存在多重心血管危險因素，能在降糖治療的同時(shí)降低心血管風(fēng)險因素并改善心血管終點(diǎn)事件，這無(wú)疑成為SGLT2抑制劑的一大優(yōu)勢。

　　SGLT2抑制劑循證證據掠影

　　綜上所述，SGLT2抑制劑對心血管終點(diǎn)具有一定改善作用的特點(diǎn)與藥物可改善心血管眾多危險因素相關(guān)，其獲益已被眾多循證研究所證實(shí)。

　　降低血糖

　　SGLT2抑制劑主要通過(guò)減少腎臟原尿中的葡萄糖重吸收來(lái)降低血糖。如SGLT2抑制劑達格列凈相關(guān)研究，其降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的幅度約為0.4%～1.4%。在已有心血管疾病、高血壓病史的2型糖尿病患者中，在接受胰島素治療的基礎上，與安慰劑相比，加用達格列凈治療24 周可顯著(zhù)降低HbA1c（-0.38% 對+0.08%），且HbA1c 的改善可持續至52周[Diabetes Care 2015,38(7):1218]。另有研究證實(shí)，在二甲雙胍+沙格列汀治療基礎上加用達格列凈降低HbA1c 更顯著(zhù)（ -0.82%對-0.10%），空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖亦顯著(zhù)降低。正如一項薈萃分析所示，達格列凈與傳統降糖藥物合用可顯著(zhù)改善血糖控制[BMJ Open 2014,4(4):e004619]。

　　降低血壓

　　多數SGLT2抑制劑3期臨床研究提示，患者收縮壓降幅可達3～5 mmHg，舒張壓降低達2mmHg，且血壓降低不伴隨心率增快，其機制是減少水鈉潴留。在一項納入75例2型糖尿病患者的研究中，接受達格列凈、氫氯噻嗪和安慰劑治療12周者的24小時(shí)平均收縮壓分別降低3.3mmHg、6.6 mmHg 和0.9 mmHg，中位血漿容量分別降低7.3%、升高2.8%和升高5.2%，降低血漿容量是其關(guān)鍵效應。

　　減輕體重

　　SGLT2抑制劑降低體重約2～3 kg。一項研究納入應用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機加用達格列凈10 mg/d 或安慰劑。結果顯示，102 周后，應用達格列凈者體重減輕4.54 kg，腰圍減少5 cm，降幅大于安慰劑組的2.1 kg和2.9 cm。人們更關(guān)注對體脂分布和內臟脂肪量的影響，內臟脂肪過(guò)多與2 型糖尿病風(fēng)險升高、心血管并發(fā)癥增加和總死亡率升高相關(guān)。在該研究中，應用達格列凈者體脂分布亦顯著(zhù)改善，全身脂肪量減少2.80 kg，內臟脂肪組織和皮下脂肪組織分別減少214.9 cm3和498.0 cm3。

　　調脂作用

　　SGLT2抑制劑還可糾正血脂異常。對12項關(guān)于達格列凈的2b/3期雙盲對照試驗進(jìn)行分析，共納入3731例患者。結果顯示，應用達格列凈可帶來(lái)血脂指標的改善，與基線(xiàn)相比，應用達格列凈5mg/d和10 mg/d者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）分別升高6.5%和5.5%，而安慰劑組僅升高3.8%；達格列凈5 mg/d和10 mg/d組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別升高0.6% 和2.7%，而LDL-C/HDL-C 比值較基線(xiàn)并未升高；達格列凈5mg/d和10 mg/d組甘油三酯分別降低3.2%和5.4%，安慰劑組僅略有降低（-0.7%）。

　　其他作用

　　SGLT2抑制劑對其他心血管危險因素亦有影響，包括改善內皮功能、降低動(dòng)脈僵硬度、減少尿白蛋白排泄、降低尿酸水平等。例如，在一項為期104周的研究中，應用達格列凈10 mg/d 者的尿白蛋白/肌酐比值較基線(xiàn)顯著(zhù)降低（11.69 mg/g）。

　　更多證據，或將推動(dòng)糖尿病治療策略更新

　　除近期已公布結果的EMPA-REG OUTCOME研究外，正在進(jìn)行的SGLT2抑制劑心血管預后研究還包括CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARE、Ertugliflozin CVOT 等。這些研究均為雙盲安慰劑對照試驗，納入患者為心血管風(fēng)險升高的2型糖尿病患者，根據指南推薦接受標準治療。不同的是，研究的樣本量、目標人群心血管風(fēng)險的程度以及主要終點(diǎn)均存在差異。

　　值得期待的是，針對達格列凈的DECLARE 研究是目前規模最大的糖尿病患者心血管一級和二級預防研究，除DECLARE研究外，目前正在進(jìn)行的其他研究尚未納入中國大陸人群，因此，DECLARE研究也就尤其值得我們關(guān)注。

　　DECLARE研究計劃納入17150 例心血管高危患者，隨機予以達格列凈或安慰劑，主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，預計中位隨訪(fǎng)4～5年。值得一提的是，該研究計劃在中國大陸納入患者200例。該研究將為達格列凈對中國人群心血管終點(diǎn)的影響提供證據。2013年于FDA內分泌與代謝藥物咨詢(xún)委員會(huì )上提交的薈萃分析已提示，與對照劑相比，達格列凈不增加心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩定心絞痛這一主要終點(diǎn)的發(fā)生率[風(fēng)險比（HR）=0.79，95% 可信區間（CI）0.58～1.07]，并降低次要終點(diǎn)（主要終點(diǎn)+慢性心衰+血運重建）發(fā)生率（HR=0.76，95%CI0.58～0.99）。其上市將會(huì )改變中國指南推薦和糖尿病臨床實(shí)踐。具有多個(gè)心血管危險因素的2型糖尿病患者，將會(huì )多了一個(gè)有效的治療方法，生命將多了一道防線(xiàn)。